乙肝药物研发的现实与未来
$腾盛博药-B(02137)$ $广生堂(SZ300436)$
随着广生堂、浩博医药的乙肝药物进入三期临床，很多人以为这些药物进入三期便获得重大突破，现实骨感很多，我们距离乙肝功能性治愈还有很遥远，Precision BioSciences也公布一期临床的队列1数据，我在此记录乙肝药物阶段性进展。
乙肝功能性治愈的艰难之处
乙肝功能性治愈的定义是，停药半年后，HBV DNA检测不到、表面抗原低至定量下限，伴随或不伴随抗体血清转变。
目前的主流治疗药物为核苷类似物、干扰素，核苷类似物主要是抑制病毒复制，无法治愈。患者服用核苷类似物1-5年大概率可以达到HBV DNA检测不到的条件，但表面抗原转阴比例极低。干扰素治愈率为3-7%，副作用大，由于治愈率低，低抗原水平的患者才被建议使用干扰素，否则医生都是建议长期服用核苷类似物。
乙肝功能性治愈的艰难之处在于，乙肝病毒会抑制免疫因子分泌，实现免疫逃逸。绝大部分人抗原转阴的患者，停药半年后快速反弹，导致功能性治愈率低。要实现功能性治愈，不仅需要使患者抗原转阴，还需调节患者的免疫系统，产生抗体，抑制抗原的反弹。这也是药企往往采取多种药物联合治疗的原因。
急先锋
目前进入三期临床的药物是挚盟医药ZM-H1505R、广生堂GST-HG141、葛兰素史克GSK-836、浩博医药AHB-137，尽管它们作为急先锋进入三期临床，实际治愈效果有限。
ZM-H1505R、GST-HG141：ZM-H1505R是HBV核衣壳抑制剂，GST-HG141为核心蛋白调节剂，两者的三期临床设计都是以HBV DNA检测水平作为试验主要终点，表面抗原转阴并未被纳入主要终点，也就是说这不是以功能性治愈为目标的药物。
国外的公司早在十余年便在相同的技术路径探索，最终都在临床二期放弃。一开始，我百思不得其解，为什么国外公司都死在二期，而国内公司可以挺进三期？当了解其三期临床设计之后，一切豁然开朗。
国外的公司研发成本高，需要通过高售价回收成本。由于国内企业的入局和集采的影响下，核苷类似物药物售价已低至每月10元的。核衣壳抑制剂、核心蛋白调节剂无法实现功能性治愈，核苷酸低售价的客观事实，导致很难实现高定价，继续推进三期，对于外企是一个不合算的买卖。中国国内企业研发成本低，且核衣壳抑制剂、核心蛋白调节剂下降HBV DNA的能力远胜于核苷类似物，它们是一种比核苷类似物更为突破的药物，尽管利润不会很大，低成本的研发，意味着还是有利可图。然而，你不能幻想这种药物能撬动万亿的乙肝市场，如果定价过高，患者可以继续选择服用便宜核苷类似物，因为都不能被治愈，无非是晚点达到HBV DNA检测不到的条件。
GSK-836、AHB-137：两者都为ASO药物，ASO/siRNA在下降抗原能力上非常显著，但由于无法调节免疫系统，停药后效果不佳。浩博也深知自身药物的缺点、乙肝功能性治愈的难度，直接筛选小三阳患者入组，其二期临床实现60%的小三阳患者抗原转阴，数据好到爆炸，但未公布停药半年数据。根据其他公司的试验，ASO药物停药后半年往往不容乐观，且看三期临床数据如何。
GSK-836作为最早进入三期的药物，还在慢慢悠悠做实验，预计2026年上半年公布三期临床数据。总体而言，ASO药物下降抗原能力较强，但无免疫调节能力，单药治愈效果有限，最终还是选择和干扰素联合使用，提高治愈率。
前沿的探索
基因编辑技术的发展，曾让我看到彻底治愈乙肝的希望，基因编辑药物首次直接靶向HBV cccDNA，有望实现彻底的治愈。然而，乙肝病毒还是太难被征服。
Precision BioSciences一期临床ELIMINATE-B 研究队列1由三名患者组成，每名患者计划接受3次0.2mg/kg 的 PBGENE-HBV 给药，每次间隔约8周。与基线水平相比，第1、2和3名患者的最佳反应分别降低56%（0.36 log）、69%（0.51 log）和47%（0.28 log）。队列 1 中三名患者中的一名 （33%） 截止日前（即 PBGENE-HBV 初始剂量后 7 个月）的 HBsAg 较基线持续降低约 50% （0.3 log）。
从这个数据来看，下降抗原的能力不如siRNA/ASO药物，但这是很早期的探索，管理层计划在其他队列中增加剂量，缩小给药时间间隔，探索出最佳剂量水平。基因编辑似乎也无法实现彻底治愈，还在追求功能性治愈，这意味这未来10年内，我们是无法彻底治愈乙肝，更多是提高乙肝的功能性治愈率。
现实与未来
Precision BioSciences一期临床数据基本预示最前沿的技术也无法实现彻底治愈乙肝，未来十年，甚至二十年，业界都是在争取提高功能性治愈率。不同公司的临床试验表明，目前siRNA、ASO等在研药物治愈率稍高于干扰素，单药效果有限，能产生抗体的患者在停药后抗原反弹比例更低。腾盛博药的ensure队列4数据显示，能对治疗性疫苗产生免疫反应的患者实现转阴的比例远高于无免疫反应的患者。
过往种种数据勾勒出现实和未来的图景：未来10-20年，人类的技术仍然无法彻底治愈乙肝，还是在努力提高功能性治愈率。在研发的单药无法实现高治愈率，最终无可避免走向联合治疗，企业都会选择（下降抗原能力强的药物）+（调节免疫系统的药物）作为鸡尾酒疗法。腾盛博药ensure队列4的数据揭示乙肝治愈存在物理极限，在当前的技术水平下，无论何种治疗手段，免疫系统受损的患者都很难实现功能性治愈。
终局未定
挚盟医药、广生堂、浩博药物进入三期临床，一时间大家仿佛看到乙肝治愈的希望，与大多数人观点不同，我并不认为快就对的，在乙肝治疗中，停药后反弹是个难题，这些进度很快的公司并没有解决这个问题。浩博医药新开的2期临床中增加免疫调节药物作为联合治疗，进一步验证我的猜想。
挚盟医药、广生堂的市场定位更多是和核苷类似物联用，实现更快的HBV DNA水平下降，市场空间相对狭小。浩博医药聚焦小三阳患者，单药的停药半年效果仍需检验，只筛选小三阳的患者也影响其商业价值。GSK836+干扰素有望实现15%左右的功能性治愈率，比干扰素有所提升，治愈率谈不上大进步，但大概率还是会获批上市，给患者多一种选择。
腾盛博药曾经是乙肝临床试验中走得最快的公司之一，管理层为了探索最佳的治疗方案，一直在二期兜兜转转，进度先后被挚盟医药、广生堂、浩博超越，但其乙肝管线依然是最有潜力的，有望冲击30%的功能性治愈率，明年公布的ENRICH和ENHANCE临床数据为重中之重。