2025年AASLD乙肝药物研发数据分析
$腾盛博药-B(02137)$ $广生堂(SZ300436)$
这届AASLD的乙肝功能性治愈新药研发呈现出明显的退潮，国外药企大面积退出乙肝研发，中国力量正在成为乙肝疗法的核心力量，尽管美国在前沿技术仍处于领先状态，但国内企业正在迅速崛起，并有取代的趋势。当然，另外一层原因在于，GSK的三期临床数据未读出，其他国外企业对临床试验的治愈率要求很高，只要未达预期就会放弃推进管线。
按传统风格，我还是会长篇大论写出重要公司的研发进展，再分析其竞争优势，最终理性的同时用点感性的文字写下结论。
一、乙肝新药的技术路径及局限
HBV是人类最难清除的病毒之一，病毒入侵肝细胞形成cccDNA，并有部分DNA整合到人类基因组。乙肝病毒通过一系列机制抑制免疫因子分泌，衰竭免疫细胞，实现免疫耐受。借用下Precision BioSciences的图，我们可以看出各家公司的技术路径，包括图上方的核苷类似物、衣壳组装调节剂，下方的siRNA、ASO等。目前主流的研发路线都没有直接作用于cccDNA，导致病毒难以清除，可谓“治标不治本”。
这导致两大问题：一是，功能性治愈率太低，二是复阳率高，治愈的病人停药后抗原迅速反弹。归根到底，就是cccDNA无法清除，而停药时转阴的病人大部分没有被重新激活免疫系统。要实现乙肝功能性治愈两大条件：HBV DNA、表面抗原检测不到，绝非易事。
二、中国力量闪耀AASLD
尽管提高乙肝功能性治愈率较为艰难，中国药企正在贡献自己的力量。随着浩博医药AHB-137的神药关环褪去，星耀坤泽HT-101、HT-102正在登顶神药巅峰，在小三阳试验中获得超好数据。腾盛博药的ensure临床试验发布在《Natrue·Medicine》，放出更多详细数据，具备best-in-class的潜力，我会单独分析腾盛博药的数据。
GST-HG131（广生堂，表面抗原抑制剂）：这次发布的数据是之前二期临床的老数据，经12周治疗，平均抗原下降幅度为0.89 log10 IU/mL，平均75%实现抗原水平低于100 IU/mL。
AHB-137（浩博医药，ASO）：2b临床纳入小三阳的患者，治疗数据显示，治疗结束时，300mg组给药24周实现75%转阴率，给药16周实现66%转阴率。停药24周（下图），给药24周组实现31%，给药16周实现16%。
HT-101、HT-102（星耀坤泽，siRNA、中和抗体）：二期临床纳入小三阳的患者，目前临床还在进行中，给药到12周的数据显示， C组实现50%转阴率，D、E组都实现70%转阴率。在C至E组的28名患者中，抗原基线< 1,000 IU/mL的患者实现13/14 (92.8%) 转阴，抗原基线≥1,000 IU/mL的患者实现5/14 (35.7%)转阴。
PBGENE HBV（Precision BioSciences，基因编辑）：最早进入临床的乙肝基因编辑药物，此次公布的一期数据为老数据，更大剂量的数据并没公布。小剂量的试验组效果一般，但已呈现一定的效果，仍需要持续观察大剂量的试验结果。
三、重要药物的商业前景
国内多个企业布局乙肝管线，技术路线各有不同，最具潜力的企业已逐步浮出水面。我逐一分析各家公司的潜力：
广生堂：多年以来，国外多个企业已经在表面抗原抑制剂折戟，广生堂正在步入后尘。GST-HG131二期临床试验无一个患者实现抗原转阴，抗原下降水平远不及siRNA、ASO药物，GST-HG131实际上已经失败，管理层很可能等到融资完成后逐步摘除管线。广生堂很早宣布申请GST-HG131+GST-HG141二期临床，却迟迟未启动病人招募，估计管理层也深知GST-HG131无望，已经专心推进GST-HG141三期临床。
然而，GST-HG141只能抑制HBV DNA，无法实现抗原转阴，仅能控制病情，需终生服药。同样需要终生服药的核苷类似物每月售价已低到10元，且挚盟医药的竞品也进入三期，药物很难高定价，这导致GST-HG141商业价值较小。某些广生堂的投资者抱有太高的期望值，原因在于，将控制病情药物的商业价值等同于治愈病情药物的商业价值。
浩博医药：AHB-137去年公布停药数据，效果好到爆炸，停药半年后治愈率已经从75%下降到31%，神药光环褪去。由于ASO药物无调节免疫系统的作用，复阳率极高，随着时间的推移，将会更多病人复阳。
考虑到这是筛选的小三阳患者的临床试验，这个治愈率算中规中矩，不经筛选的单药治愈率很可能与GSK接近，治愈率9%左右。浩博医药也深知ASO药物的局限，在推进单药进入三期的同时，已经新开AHB-137+干扰素的临床试验，并着手开发治疗性疫苗，走向像腾盛博药一样的药物组合。再一次验证，目前所有疗法无可避免要走向联合治疗。
星耀坤泽：同样是纳入小三阳患者，星耀坤泽的12周疗效已经比浩博医药24周还要优秀，步入神药区间。中和抗体和siRNA对免疫系统调节有限，最终很可能也会步入浩博医药后尘，在停药后出现大幅度反弹。HT-101+HT-102组合是与vir公司的vir-2218+vir-3434相同的组合，vir公司因vir-2218+vir-3434+干扰素仅实现20%左右的治愈率，已经放弃推进三期。
一般而言，相同机制的药物治愈率不会差异太大，星耀坤泽HT-101+HT-102组合的停药时转阴率大致在15%左右。尽管星耀坤泽通过筛选小三阳的方式，显示出超高的转阴率。随着停药时间延长、样本的扩大，转阴率会大幅下降。
Precision BioSciences：基因编辑药物作为人类第一种直接靶向cccDNA的药物，有取代siRNA、ASO成为乙肝疗法基石的潜力。十年后的疗法很有可能是通过基因编辑清除cccDNA，用干扰素或治疗性疫苗清除残余的乙肝整合DNA，试验仍在早期，具体疗效还需持续观察。
四、低治愈率的商业选择
目前已完成的不筛选病人的联合疗法（siRNA/ASO+干扰素）试验中，停药后半年的治愈率在15-30%之间，尽管已经比干扰素3-8%的治愈率显著提升，其治愈率仍然太低，而目前的技术对于治愈率的提升有限。
乙肝病毒是一种慢性疾病，患者有一定比例出现病情恶化，大部分患者终生与普通人无异，未出现病情恶化。如果你告诉一个病人只有20%的概率被治愈，这个病人会花几万块钱去治疗的意愿不强烈，这就会极大限制乙肝药物的商业价值。
解决这个问题的关键在于如何精准找到这些病人，解决方法出现两种路径，第一种是浩博医药和星耀坤泽选择的道路，筛选小三阳的患者做实验，由于小三阳比大三阳更好治愈，筛选小三阳患者呈现出更好的治疗效果。缺点在于排除大三阳，相当于放弃大半市场。这种方式在扩大样本之后，治愈率也会下降，我估计最终的解决方式是进一步筛选抗原病人小于1000 IU/ml的病人，用药组合增加干扰素降低复阳率。
第二种是腾盛博药选择的道路，筛选免疫未受损的患者做实验，其临床数据显示有免疫反应更容易被治愈，BRII-179（治疗性疫苗）具备找出免疫未受损的患者的潜力，这种筛选的方式包含大三阳的患者，受益群体会比浩博医药、星耀坤泽筛选范围稍大。难度在于BRII-179必须具备筛选的能力，这个仍需要更多数据验证。
五、腾盛博药的ensure临床
ensure临床分为2部分，第一部分为队列1-3，用药为干扰素、BRII-835（siRNA）+干扰素。第二部分为队列4，曾经接受BRII-835-179-001试验的患者，重新招募进入队列4，用药为BRII-835+干扰素，相当于BRII-835+BRII-179用药48周，停药间隔一年后，再序贯BRII-835+干扰素。
ensure队列2-3的治愈率比vir公司在2022年做的试验要高，停药复阳率远低于vir公司，原因在于腾盛博药纳入试验组的患者基线更低，且小三阳的比例更高。队列4停药时，高免疫反应组的转阴率为57.9%，停药后半年的转阴率为42.1%，近7成的人保持转阴，这一水平稍低于预期，但与2023年的数据接近。
通过与队列1-3横向比较，队列4的高免疫反应组的抗原反弹幅度更低，停药后抗体水平更高。在对比高免疫反应组与低免疫反应组的抗原下降曲线，可以看到两者巨大的差异。加入BRII-179（治疗性疫苗）确实带来更多临床收益，也证明BRII-179有筛选病人的潜力。
更为可喜的是，在高免疫反应组停药后半年后仍保持转阴的8名患者中，50%患者在进入BRII-835-179-001试验的抗原基线高于1500 IU/ml，意味着只要患者能产生免疫反应，高基线也存在被治愈的可能。反观队列1-3，抗原基线高于1500 IU/ml的患者全部无法被治愈，这再度验证调节免疫系统是乙肝功能性治愈的关键。
在队列4患者抗原下降曲线中，在高免疫反应组无法被治愈的患者中，其下降趋势和低免疫反应组的大部分患者一样，无论怎么用药，反应都不明显。而能被治愈的患者呈现快速下降的趋势，高免疫反应组的8名患者（下图红线）在24周已有7/8（87.5%）被治愈，低免疫反应组的趋势也是如此。这得出一个惊人的结论：能被治愈的患者会在很短时间就被治愈，而不能被治愈的患者即使给予很长的治疗时间也很难被治愈。
这促使腾盛博药管理层在enhance临床加开一个队列，首先BRII-835+BRII-179用药24周，再序贯BRII-835+BRII-179+干扰素24周，新开的队列弥补了队列4患者在BRII-835-179-001试验后的时间差。但队列4是BRII-835+BRII-179用药48周，且小三阳的比例非常高，尚不清楚enhance临床能否保持与队列4如此高的疗效。如果这个试验能成功，将会极大释放其商业价值，因为干扰素的副作用大，且需要每周注射，患者往往难以坚持48周的治疗周期，能将干扰素用药周期缩短到24周，不仅能降低治疗费用，更能让患者顺利完成治疗周期，将会极大增加药物的市场渗透率。
综合以上分析，治疗性疫苗呈现两大价值，其一是能加快下降抗原的速度，缩短用药周期，其二是降低复阳率，抗原反弹比例更低，反弹幅度更弱。腾盛博药在enrich临床和enhance临床探索最佳用药方案，enrich临床是先注射3-5针BRII-179，再序贯BRII-835+干扰素48周，这个试验最重要的是验证BRII-179是否有筛选病人的能力。
enhance临床是分为3部分，第一部分为BRII-835+BRII-179+干扰素48周，第二部分为BRII-835+BRII-179用药24周，再序贯BRII-835+BRII-179+干扰素24周，第三部分为设置干扰素48周作为对照组。
究竟哪种方案更有疗效，我们期待明年的亚肝会和美肝会读出详细数据。由于BRII-179的加持，腾盛博药的三联疗法具备best-in-class的潜力。
六、逐渐清晰的商业路线
随着大量临床数据的读出，乙肝功能性治愈新疗法的商业路线已逐渐清晰。我认为，广生堂、挚盟医药的HBV DNA抑制剂联合核苷类似物用药，能快速降低HBV DNA水平，控制病毒的复制，获得小部分市场。主流的商业市场将会由浩博医药、星耀坤泽、GSK等公司分食，未来五年siRNA/ASO+干扰素/治疗性疫苗取代干扰素成为新的标准疗法。
由于技术水平限制，以siRNA/ASO+干扰素/治疗性疫苗为首的新疗法，最终的治愈率很可能定格在20-30%左右。对于浩博医药、星耀坤泽、腾盛博药等公司而言，还需要找到方法精准治疗这部分患者，扩大商业价值。即使只有30%的患者，这个人数也接近2千万，市场接近万亿级别。
七、技术与商业
基因编辑药物已在悄悄进军乙肝领域，未来很有可能将治愈率提升到50%以上，一旦成功，siRNA/ASO药物的价值荡然无存。
技术的前进带来生产力的提升，创造社会价值，也为某些企业构筑技术壁垒，形成商业护城河。技术在前进的过程中却又在无形之中摧毁商业价值，由技术创造的商业护城河最后又会被新技术消灭。没有任何一个企业能永远能站在技术前沿，或许，商业模式比技术壁垒更重要。
是为结语。