再鼎医药ZL-6201投研分析第二篇

本篇聊一下LRRC15靶点先驱药物艾伯维公司的ABBV-085，重点看一下在2019年ASCO发布的一期临床数据。

ASCO官网链接：网页链接

ABBV-085 是一种 ADC，payload毒素为单甲基奥瑞他汀 E（MMAE），药物：抗体比例为 2：1,即DAR值为2），针对含有 LRRC15的靶点。LRRC15这是一种 1 型跨膜蛋白，在许多其他癌症的基质中肉瘤和癌症相关成纤维细胞表面高度表达。ABBV-085 在肉瘤的体外和异种移植模型中诱导抗肿瘤活性。这项 1 期、首次人体、由 2 部分组成的研究评估了 ABBV-085 在晚期实体瘤患者 （pts） 中的安全性/耐受性 （NCT02565758）。

方法：符合条件的患者（≥18 岁;晚期实体瘤）以 3+3 剂量递增 （DE） 设计静脉注射 ABBV-085;每 2 周 0.3 至 4.8 mg/kg 剂量（8 个队列）。在第 1 周期和第 3 周期评估药代动力学 （PK）。

结果： 截至2018年12月，78例患者入组于单药治疗DE和剂量扩展（EXP）队列（队列1:≤2.7mg/kg，n = 21;队列2:3.6mg/kg，n = 45;队列3:4.2mg/kg，n = 6;队列4:4.8mg/kg，n = 6）;中位年龄：58岁（范围21-84）;中位治疗（Tx）持续时间：6.2周（范围0.3-54.4）。

总体而言，77 名 （98.7%） 患者报告了 ≥1 Tx 出现的不良事件 （TEAE）。疲劳 （48.7%） 最常见;19 名 （24.4%） 患者报告了 1/2 级视力模糊（在研究停止后可逆）。56 名 （71.8%） 患者报告了 ≥3 级 TEAE;贫血 （14.1%） 是最常见的。剂量限制性毒性发生在 3.6 mg/kg（n = 1;贫血）、4.2 mg/kg（n = 1;高甘油三酯血症）和 4.8 mg/kg（n = 2;肠梗阻和恶心）;选择 3.6 mg/kg 作为推荐的 1b 期剂量 （RP1bD）。

PK 在单剂量给药后曲线下面积呈剂量比例增加;RP1bD 的半衰期为 2.84 天。

在 RP1bD 治疗的 27 例肉瘤患者（DE [n = 8]/EXP [n = 19] 队列;未分化多形性肉瘤 [n = 10]、骨肉瘤 [n = 10] 和其他肉瘤 [n = 7]）中，4 例 （14.8%） 已确认部分缓解（PR;2 例 [7.4%] 未证实），8 例 （29.6%） 疾病稳定，11 例 （40.7%） 疾病进展;2 例 （7.4%） 不可评估。 ORR:14.8% ，DCR:44.4%。中位缓解持续时间（确认应答者）为 7.6 个月（95% CI：5.6-9.2）。将报告更新的安全性和有效性数据。

结论：ABBV-085 耐受性良好，在晚期肉瘤患者中观察到持久的 PR。

点评：这款先驱药物验证了靶点在肉瘤这个适应症的有效性，ORR:14.8%,DCR:44.4%,证明了靶点是可成药的，但药物安全性比较差，56 名 （71.8%） 患者报告了 ≥3 级 TEAE，这也是早期ADC药物的通病。

ZL1310已经验证了宜联ADC平台的低毒特性，低毒特性也有望在ZL-6201复刻。所以对于这款靶点经过验证，然后通过降低毒性，那ZL6201成药的概率大大得到了提升。当然一切以临床数据说话，期待ZL6201今年顺利进入临床，早日进行数据读出。

如上篇提及，肉瘤市场虽然不小，但也只是LRRC15靶点的一个方向。该靶点另一个成药方向是靶向成纤维细胞，即肿瘤的物理防护网。这块也是药物开发的蓝海方向，也希望6201在这个方向有所探索。

总之，通过1310和6201这两个分子，也能看出再鼎选项目的特点，独辟蹊径，而不是去已成开发红海的靶点。尽量在药物开发的无争地带去落子布局，这也是我个人非常欣赏再鼎管理层的地方。后续再看看该靶点上的竞争格局，梳理一下该靶点上其他竞品分子的状况。