举头西北浮云，倚天万里须长剑--再鼎医药ZL1310投研分析总结
作为创新药投资者，对于一款在研药物进行投研分析时，首要投研目标究竟是什么？
很多朋友会说，首要投研目标就是分析这款药未来是不是大药，重磅药。但这是个很模糊的答案，大到底是有多大，重磅到底是有多重磅，这个定性非常重要。
举个例子，以大家熟悉的亚盛医药2575为例，如果你对2575的定性是10亿美金分子，30-40可能就会卖掉;如果是20亿美金分子，50-60可能就会卖掉;如果是30亿美金分子，你可能能拿到100以上;如果是100亿+美金分子呢，那不得拿到300以上?
那么再鼎医药拥有全球权益的在研药物DLL3 ADC,ZL1310,是一款大药吗？是大药的话，它是一款多大的药?
开门见山说出我对于ZL1310的定性结论：ZL1310是一款基石级别大药，是可以进入未来全球药物销售TOP100名单的重磅炸弹，未来峰值销售极大概率超50亿美金。
下面我将分十个章节对上述论点展开详细的论据
一.ZL1310和可开发适应症简介
二.ES-SCLC适应症竞争格局
三.ES-SCLC适应症当前基石药物和未来的基石药物
四.以史为鉴，聊聊肿瘤慢病化之多发性骨髓瘤发展史
五.实体肿瘤治疗中的不同机制疗法简介
六.IO1.0(PD1/PDL1)+化疗演进到IO2.0+ADC成为业界共识
七.SCLC肿瘤慢病化进程正在进行时
八.ZL1310临床数据解读及竞品临床数据分析
九.为什么说ZL1310是未来SCLC慢病化进程中的基石药物
十.ZL1310全球峰值销售预测
一.ZL1310和可开发适应症简介
1.ZL1310是什么样的分子？
ZL1310由再鼎2023年从宜联生物引进，是靶向DLL3的抗体偶联药物ADC,DLL3是一个在多个神经内分泌肿瘤（例如SCLC）中过度表达的抗原。载荷毒素为新型喜树碱衍生物（一种拓扑异构酶1抑制剂）。
ZL-1310于2025年1月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的孤儿药资格认定，并于2025年5月获得美国FDA快速通道资格认定。
2.DLL3靶点和神经内分泌癌（NEC）简介
DLL3是Notch信号通路的抑制性配体，在神经内分泌(NEC)癌细胞表面具有普遍且较高的表达。有研究显示，DLL3在85%-94%的SCLC细胞表面异常表达；在37%-80%的LCNEC-L中也具有异常表达；76.9%的GEP-NEC患者也表达DLL3。与此同时，DLL3在正常细胞表面几乎没有表达，这使得DLL3作为潜在NEC特异性靶点的同时能够从理论上降低药物的毒副作用。
神经内分泌癌（NEC）是一种罕见的异质性肿瘤，包括小细胞和大细胞型，可发生于多种器官。NEC的原发部位以肺部最为常见，肺内NEC包括小细胞肺癌（SCLC）以及肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC-L）；肺外NEC（epNEC）整体占比较低，其中以胃肠胰（GEP）NEC最为常见。
但无论是肺内NEC还是epNEC，该类疾病均展现出侵袭性强、恶性程度高的特征，且NEC患者在诊断时近70%已伴有远处转移，伴远处转移的NEC患者中位生存期普遍不足一年，5年生存率仅为2.6%。晚期NEC患者目前的治疗选择十分有限，大多数患者的一线治疗仍以传统化疗手段为主，其中SCLC患者的一线治疗近年来虽有免疫治疗加持，但中位总生存期也仅为一年多，而二线及后线治疗所带来的获益更为有限。因此，NEC患者目前仍存在巨大的未满足需求，亟需更为精准、有效的治疗策略以改写当前的治疗现状。
综上,ZL1310可以开发的NEC细分适应症包括DLL3高表达的SCLC,LCNEC-L,GEP-NEC。
3.SCLC适应症
肺癌分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC),其中大约占肺癌的15%，以2022年为例，全球新增SCLC患者约38万例,2024年美国新诊断为SCLC的大约33000人,欧盟约73000人，中国每年新增100000+人。
SCLC按进展期分为LS-SCLC和ES-SCLC，LS:limited stage,局限期,ES:extensive satage,扩展期。超过三分之二的患者初诊即为ES-SCLC，大约40%-70%的病人会发生脑转移，SCLC五年生存率约 7%。作为NEC的一个细分适应症，SCLC具备侵袭性强，恶性程度高的特点，中位生存期短，也意味着该领域存在巨大的未被满足临床需求。
4.ZL1310目前的临床开发策略
ZL1310目前的重点开发方向:ES-SCLC二线和ES-SCLC一线，以及其他NEC（再鼎未披露具体NEC细分适应症）。
来看一下再鼎二季度业绩会ppt列举的未来一年(25年H2-26年H1) ZL1310相关催化剂事件，共4个：
a.公布二线ES-SCLC单药剂量优化的数据更新。这是继今年六月ASCO披露1310安全性，有效性(ORR/DCR)数据后，将首次披露1310的药效持久性(duration)数据包括无进展生存期(pfs),DOR数据，非常值得期待。
b.启动单药治疗二线ES-SCLC全球关键性临床研究
c.一线ES-SCLC剂量递增的全球研究数据读出(与阿替利珠单抗联用)
d.其他神经内分泌癌(NEC)的全球1/2期临床研究的数据读出
二.ES-SCLC适应症竞争格局
1.一线ES-SCLC
罗氏的PDL1抑制剂atezolizumab(阿特丽珠单抗，T药)+化疗，对比化疗,IMpower133试验，mOS12.3月vs10.3月，中位生存期提高2个月，安全性相当，于2019年获FDA批准上市。
阿斯利康的PDL1抑制剂durvaluman(度伐利尤单抗)+化疗，对比化疗,CASPIAN试验，mOS 13月vs10.3月，中位生存期提高2个月，安全性也相似，于2020年获FDA批准上市。
罗氏T药+Lurbinectedin(芦比替定)+化疗，对比T药+化疗，IMforte试验，对照T药加化疗，取得了mpfs和mOS双阳性的数据。mpfs 5.4月vs2.1 月，mOS 13.2月vs10.6月，预计2025年下半年获批。
2.二线ES-SCLC
1996年，拓扑替康，成为首个被FDA批准的小细胞肺癌（SCLC）二线治疗药物。
2020年，爵士制药的lubrinectedin (芦比替定), 用于治疗复发性SCLC的新分子实体，是继拓扑替康获批后20多年来唯一一个获得FDA批准的药物。
2024年，基于DeLLphi-301临床试验，FDA加速批准了安进的DLL3/CD3 Tarlatamab。与标准化疗相比，一举将mOS从8.3月提高到13.6个月，死亡风险降低40%，并且是去化疗的方案。
总结一下，一线SOC是PDL1+铂类化疗，二线在去年安进塔拉妥之前是化疗，今年ASCOIMforte试验和DeLLphi-301试验，将一线和二线SCLC的生存期进一步进行了刷新，罗氏T药+Lurbinectedin(芦比替定)+化疗会成为一线最优疗法，而塔拉妥单药会成为二线最优疗法。
3.ES-SCLC一线和二线正在开展的临床
ES-SCLC正在开展的一线临床比较多，包含了各式各样的MOA，例如IMforte试验，在维持治疗中加入新化疗药物芦比替定，增加抗血管机制药物，增加TCE药物（如安进DLL3/CD3塔拉妥），PDL1升级为PDL1/41BB(维立志博LBL-024）,或者PDL1/VEGF(BNT327)，还有将化疗的升级方向，所谓精准化疗ADC，DLL3 ADC即ZL1310在临床开展中。其中TCE药物例如安进塔拉妥，PDL1/41BB例如维立志博LBL-024都可以认为是肿瘤免疫(IO)1.0 PDL1抑制剂的后续迭代疗法，属于IO疗法，ADC药物归类为化疗的演进方向,保留化疗有效性的同时，提升安全性。
ES-SCLC二线开展的临床，主要是各个靶点ADC药物单药对照化疗，靶点包括1310所在的DLL3,B7H3靶点ADC以及TROP2 ADC。
对于肿瘤免疫IO迭代方面，目前看到塔拉妥的有效性安全性非常不错，塔拉妥拿下二线后，放量速度惊人，目前也在冲击一线。但对我来说，最值得期待的是维立志博的PDL1/41BB LBL-024,因为这款药在ES SCLC的IO疗法里，可能是有代际差异的IO2.0疗法。下一小节将详细论述。
除此之外，负责肿瘤微环境拆防护网的应世生物的FAK抑制剂也在加入ES-SCLC的一线战局中，肿瘤免疫(IO1.0 PDL1,IO2.0 TCE,PDL1/41BB)+化疗(包含传统化疗,新化疗药物，ADC)+靶向(VEGF)+FAK+未来其他MOA。所以对于一个这么高难度，恶性程度高，进展快的病，人类拼尽全力，组建药物“复仇者联盟“，目的都是试图尽量延长患者的生存期。
4.肿瘤免疫新疗法在ES-SCLC的潜力
众所周知，肿瘤免疫1.0正在向肿瘤免疫2.0迭代。肿瘤免疫2.0疗法呈现出了百花齐放百家争鸣的态势。
在ES-SCLC二线去年获批的安进DLL3/CD3 。Tarlatamab塔拉妥是其中之一，今年半年报显示卖了2亿多美金，今年全年有望破5亿美金。
还有其他如PDL1/41BB (LBL-024),PDL1/VEGF(BNT327)都在临床进行中。尤其是维立志博的LBL-024让人印象深刻。
LBL-024 在单药和联合化疗治疗EP-NEC领域，相关临床研究在去年和今年的ASCO两次斩获ASCO口头报告。详细数据如下
ASCO2024口头报告显示，LBL-024单药二线治疗EP-NEC，在15mg/kg剂量下，客观缓解率（ORR）为37.5%，疾病控制率（DCR）为50.0%，且在0.8~15mg/kg的剂量范围内均观察到强力抗肿瘤活性。随访时间为8.5个月，中位缓解持续时间（DOR）为5.3个月。LBL-024单药显示出良好的安全性，不良事件多为1-2级。基于EP-NEC的治疗现状以及LBL-024优越的安全性和有效性数据，LBL-024已于2024年4月30日获国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）批准开展单臂关键注册临床研究。
ASCO2025口头报告显示，LBL-024联合依托泊苷/铂类化疗一线治疗EP-NEC的疗效和安全性在所有剂量水平的52名疗效可评估患者中，客观缓解率（ORR）为75.0%，疾病控制率（DCR）为92.3%，显著优于历史数据中单纯化疗的ORR（30%-55%）。15 mg/kg的剂量表现出优异的抗肿瘤活性，患者ORR为83.3%，DCR达100%。57.7%（30/52）的疗效可评估患者肿瘤缩小>50%。截至2025年4月15日，中位随访期为8.2个月，PFS尚未成熟，但在所有三个剂量队列中均观察到较历史数据延长趋势。安全性方面，LBL-024联合化疗耐受性良好，所有剂量组均未报告剂量限制性毒性（DLT），治疗相关不良事件（TEAE）以1-2级为主，最常见的TEAE为化疗相关的血液学毒性和恶心。这数据就有点惊人了，明显和此前的PDL1形成了代差感。
而EP-NEC和ES-SCLC都是NEC的细分适应症，只不过EP-NEC适应症小，ES-SCLC大而已。对于维立志博，作为小公司，资源有限，优先发力EP-NEC。对于SCLC，等资源足够时，维立志博肯定会发力SCLC这个更大的适应症。
关于LBL-024这个分子，@逍遥的求索者 写了一系列专栏文章对该分子进行了深入挖掘，需要深入了解的朋友可以看看他写的相关文章。
简单总结一下本章内容，对于适应症竞争格局，创新药投资者新手必定会被琳琅满目的临床试验吓倒。不确定药物未来的竞争力到底如何，坦白说，这个也是创新药有难度的地方。
后面我会分享我对于1310竞争格局的结论，也正是这个结论支持我的最前面的论点，1310是一款50亿美金级别重磅炸弹。但要讲清楚这个逻辑，不是简单几句话能说得清，需要有一些知识铺垫，后面篇幅会娓娓道来。
三.ES-SCLC适应症当前基石药物和未来的基石药物
1.什么是基石级别药物？
必应搜索到的对基石级别药物的定义，我认为比较准确，如下：
基石用药是在治疗某些疾病时，最重要、最核心的药物。 它是治疗方案的基础，其他药物在此基础上进行补充和辅助。 基石用药的选择需根据疾病的特点、病人情况以及药物的安全性和有效性等因素进行综合考虑。 基石用药在医学中的地位举足轻重。 它能够有效地控制疾病的发展，缓解症状，提高生命质量，甚至挽救生命。 基石用药选对了，药效好，就能够减少病人所需用药的种类和数量，降低治疗成本，提高治疗效果，达到最佳的治疗效果。
2.ES-SCLC适应症当前基石药物
先看下NCCN指南关于ES-SCLC一线的推荐疗法:
Preferred Regimens
• Carboplatin AUC 5 day 1 and etoposide 100 mg/m2 days 1, 2, 3 and atezolizumab 1200 mg day 1 every 21 days x 4 cycles followed by maintenance atezolizumab 1200 mg day 1, every 21 days (category 1 for all) d,e,k,6
• Carboplatin AUC 5 day 1 and etoposide 100 mg/m² days 1, 2, 3 and atezolizumab 1200 mg day 1 every 21 days x 4 cycles followed by maintenance atezolizumab 1680 mg day 1, every 28 daysd,e,k
• Carboplatin AUC 5–6 day 1 and etoposide 80–100 mg/m2 days 1, 2, 3 and durvalumab 1500 mg day 1 every 21 days x 4 cycles followed by maintenance durvalumab 1500 mg day 1 every 28 days (category 1 for all) d,e,f,7
• Cisplatin 75–80 mg/m2 day 1 and etoposide 80–100 mg/m2 days 1, 2, 3 and durvalumab 1500 mg day 1 every 21 days x 4 cycles followed by maintenance durvalumab 1500 mg day 1 every 28 days (category 1 for all) d,e,f,7
推荐疗法中4个选项，涉及到5个药物，其中3个化疗药物分别是Carboplatin ,etoposide,Cisplatin ，免疫抑制剂药物2个，分别是罗氏的PDL1单抗atezolizumab,阿斯利康的PDL1单抗durvalumab。
四种一线疗法都包含诱导治疗阶段和维持治疗阶段，诱导阶段三药联合(两种化疗药物+PDL1)，维持治疗阶段用PDL1。
问题来了，这里面最基石级别的药物是什么，不是atezolizumab,也不是durvalumab，因为这俩最多只能占据一半的疗法。最基石的药物是etoposide，因为这四种疗法里都有它的存在。
3.ES-SCLC未来的基石药物
那么哪些药物会成为ES-SCLC未来的基石药物?
ZL1310有机会吗？别急，先卖个关子，因为我现在说ZL1310有机会成为ES-SCLC基石药物，你也未必信。
四.以史为鉴，聊聊肿瘤慢病化之多发性骨髓瘤发展史
以史为鉴，可以知兴替。
每个适应症的历史，就像一本无声的教科书，教会我们穿越迷雾，从而更接近事物的本原。
本章我们来看一看多发性骨髓瘤这个适应症。我第一次听到这个适应症，是因为传奇生物的明星重磅产品CarT药物西达基奥伦塞。
2022年3月，FDA批准传奇生物的靶向BCMA CAR-T疗法--Carvykti (西达基奥伦塞)上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者，这些患者既往接受过四种或四种以上的治疗，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体。
2024年4月，西达基奥仑赛继续向多发性骨髓瘤二线挺进，先后被美国FDA、EC批准用于复发或难治性多发性骨髓瘤患者的二线治疗，对这些患者既往至少接受过一线治疗，包括一种蛋白酶体抑制剂（PI）和一种免疫调节剂（IMiD）且对来那度胺耐药。
2024 年，西达基奥仑赛全球销售额为 9.63 亿美元，同比增长 92.6%。今年第一季度，西达基奥仑赛收入实现了 135% 的同比增长至 3.69 亿美元，按照这个趋势，今年销售额非常有望突破 10 亿美元。
看了一眼传奇生物的最新市值，69亿美金，几乎是再鼎的两倍市值。一个多发性骨髓瘤市场，在末线和二线卖的产品，支撑传奇生物市值到小一百亿美金。这足以说明多发性骨髓瘤市场是个超大规模市场。
我们看一下全球多发性骨髓瘤市场规模，2023年全球多发性骨髓瘤治疗市场规模超过200亿美元，2024年约400亿美元，2030年将达473亿美元。
大市场养大鱼，看看这个市场的超级重磅药物：
2008年，硼替佐米全球销售额超10亿美元，2016年全球销售额25亿美元之后逐渐下滑。
2021年，来那度胺全球销售额达到峰值128.21亿美元，多发性骨髓瘤是其第一大适应症市场。
2024年，达雷妥尤单抗全年销售额高达116.7亿美元，2025年上半年还在以21.7%的速率持续增长，上半年全球销售额达67.76亿美元。
大药成就了大适应症，大适应症继续孕育大药，形成良性循环，在多发性骨髓瘤这个适应症体现得淋漓尽致。
罗马不是一天建成的。多发性骨髓瘤市场有今天的规模也不是一朝一夕之功。
时间轴梳理一下多发性骨髓瘤获批的药物：
下文直接摘自《多发性骨髓瘤治疗药物获批时间轴（1960~2022）》公众号： Htology血液前沿
1998年，沙利度胺被FDA批准用于MM的治疗。
2003年，硼替佐米作为第一个蛋白酶体抑制剂，被批准用于复发或难治性MM的治疗。
2006年，来那度胺作为新一代免疫调节剂，获批联合地塞米松用于MM二线治疗。
2012年，卡非佐米是第二代蛋白酶体抑制剂，获得FDA批准用于治疗进复发难治性MM。
2015年，FDA批准卡非佐米与来那度胺和地塞米松联合治疗复发性MM患者。
同年，FDA批准达雷妥尤单抗用于治疗MM患者。
2019年，FDA批准DRd用于一线治疗不适于自体干细胞移植（ASCT）的MM患者。
同年基于CASSIOPEIA研究结果，FDA批准DVTd治疗适合ASCT的新诊断成人MM患者。
2020年 基于ICARIA-MM研究III期临床试验，FDA批准Isa-Pd用于治疗之前至少接受过两种疗法（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）的成人MM患者。
同年，基于CANDOR和EQUULEUS两项临床试验，FDA批准KDd用于既往接受1~3线治疗的复发或难治性MM成人患者。
2021年 基于IKEMA研究，FDA批准Isa-Kd用于治疗既往已接受过1-3种疗法的复发或难治性MM成人患者。
同年，FDA批准达雷妥尤单抗-透明质酸酶与泊马度胺和地塞米松联合用于既往接受过包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂在内的至少一线治疗的MM成人患者。
2022年3月，FDA批准传奇生物的靶向BCMA CAR-T疗法--Carvykti (西达基奥伦塞)上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者。
……
综上，得益于这20多年不同作用机制药物的上市，多发性骨髓瘤患者平均生存期，在20多年前只有2-3年，现在能活8-10年。一个恶疾几乎变成了慢性病。
最后总结一下本章内容，研究多发性骨髓瘤适应症的历史给我们几点启示：
1.疾病会因为人类医学的进步，新药的出现，曾经认为的急病会被逐渐慢病化，成为慢性病。
2.肿瘤慢病化，带来长药物治疗周期催生巨大的药物市场。
3.多发性骨髓瘤一线用药已是三药甚至四药联用，说明对于恶疾，需要不同作用机制(MOA)的药物团队作战，各司其职，达到最高治疗效果，尽可能让病人提高生存期。
4.联用组合中的某些药物称为基石药物，带来巨额销售，成为药物中的重磅炸弹。
问题来了，SCLC,甚至神经内分泌肿瘤，未来也会和多发性骨髓瘤一样，未来逐渐慢病化，成为巨大的药物市场吗？
五.实体肿瘤治疗中的不同机制疗法简介
本章将梳理一下实体瘤的诸多不同机制疗法。
按照时间轴进行梳理：
1.化学疗法
化学疗法简称化疗。
(持续更新中……，已完成四章，还剩六章，完成度40%)
本文在最终定版前，内容有可能随时改动增删。最终定版后，正文不再修改，后续关于1310的追踪更新将以评论形式记录。）
特别提醒:本篇为一个创新药初学者的YY爽文，不构成卖出建议。如有雷同，纯属巧合。