笑傲江湖之小细胞肺癌适应症投研系列第三篇_安进（上）
药不能停，继续。
本篇撸一下小细胞肺癌领域新晋的实力玩家安进。安进这篇需要捋清的东西比较多，加之案例非常典型，安进的篇幅会相对前两篇大幅加长，所以拟分为上，中，下三篇。
上篇讲一些关于安进公司简介，小肺，靶点和TCE的基础概念，中篇详细梳理一下安进塔拉妥的临床开发历程和动态，下篇在竞争格局的角度洞察安进在包括小细胞肺癌在内的DLL3高表达实体瘤的策略。
本篇为上篇。
一.安进公司简介
安进2024年营收超过300亿美金，在全球药企里排名第十三位。业务包含四大板块，其中肿瘤是其第二大业务板块，肿瘤板块25年营收超过100亿美金。
下图可以看到肿瘤板块里的产品比较分散，没有特别大的单品。也可以看到安进没有PD1/PDL1产品，但是安进有业界领先的TCE（T细胞衔接器）平台，其中最著名的是BLINCYTO,贝林妥欧单抗，同时靶向CD3和CD19，2014年获FDA批准上市用于血液瘤，也是世界上第一款获批上市的TCE，25年卖了15亿美金。
而该公司在小细胞肺癌适应症的明星产品IMDELLTRA,塔拉妥，也是世界上第一款获批上市，用于治疗实体瘤的TCE，上市的第二年，也就是2025年，就卖了6.27亿美金，26年应该超过十亿美金，将成为安进公司又一款十亿美金分子，从塔拉妥的放量也表明了小细胞肺癌的未满足需求之强烈。
二.小细胞肺癌和肿瘤表面靶点回顾
小细胞肺癌是公认肺癌中最凶猛的一类，具有高度侵袭性，快速进展，快速全身转移，对免疫检查点抑制剂呈现冷肿瘤，极易产生耐药复发的特性。
其中两个关键抑癌基因TP53和RB1的失活，是小细胞肺癌细胞极高增值效率的底层生物学驱动力，但是目前还没有有效的药物能搞定这两个抑癌基因的失活问题。小细胞肺癌在肿瘤体积还比较小时，肿瘤细胞容易脱落进入血液循环，造成早期就发生远处转移。小肺肿瘤细胞也会形成细胞外基质(ECM),形成外围保护层，这也是导致药物耐药的原因之一。
并且小细胞肺癌不像非小细胞肺癌，有一大堆可以阻断生物学信号通路的驱动基因，如EGFR,ALK等，可以针对这些靶点开发TKI靶向药，事实证明这些靶向药物给非小细胞肺癌病人带来了长期生存获益。
所以，长期以来，小肺都是难啃的硬骨头，即使T药和度伐利尤单抗的出现，也只带来了中位OS两到三个月的提升，提升幅度很小。
后来科学家发现了小细胞肺癌肿瘤细胞上表达了一些靶点如B7H3,DLL3,SEZ6，TROP2靶点，也就是肿瘤表面的生物标记物。其中DLL3是最为干净的靶点，这个也从各个ADC的临床数据可以看到，以ZL1310为代表的DLL3 ADC的安全性最佳。
对于DLL3这个干净，非常适合小细胞肺癌的靶点，有多种MOA机制成药路径，比如ADC，TCE（双抗或者三抗），CAR-T。当然这些机制间可以联用。
安进针对该靶点研发了TCE，而再鼎选择开发DLL3 ADC。
三.实体瘤第一款TCE：塔拉妥
前面提到安进研发成功了世界上第一款TCE，贝林妥欧单抗，2014年获FDA批准上市，针对血液瘤。而第一款针对实体瘤的TCE，塔拉妥，2024年通过加速审批途经获FDA批准上市。
作为全世界TCE技术路线的头号玩家，花了漫长十年的探索，才克服了TCE在实体瘤成药的重重困难，最终率先在小细胞肺癌适应症上成药 。
TCE要在实体瘤成药，有一些关键挑战：靶向非肿瘤(On-target Off-tumor)毒性风险，实体瘤物理屏障T细胞浸润瓶颈，实体瘤复杂微环境抑制耗竭T细胞，半衰期不够导致药物在进入肿瘤组织前已被肾脏清除。
但安进通过持续的摸索，创新，最终通过塔拉妥像世界证明，TCE在实体瘤也可以成药。塔拉妥的成药是非常有标杆意义的，鼓舞了业界。证明TCE在实体瘤不是不能成药。所以有第一就会有第二。相信未来，在其他实体瘤，也会看到新的TCE药物成药。
四.塔拉妥作用机制介绍
我们知道，肿瘤免疫疗法多种多样，以PD1/PDL1为代表的免疫检查点抑制剂(ICI)只是肿瘤免疫疗法中的一种，PD1/PDL1这方面最有实力的是默沙东和BMS，代表产品为K药和O药，去年K药卖了超300亿美金，O药卖了超100亿美金。
而安进公司的TCE是肿瘤免疫疗法的另一个分支，安进是这个分支的开山鼻祖。
我先简单说一下PD1/PDL1和TCE（CD3/DLL3）杀伤肿瘤机制的区别，这部分知识对于理解安进塔拉妥的差异化还是有必要的。虽然两者都有人体T细胞参与，但是肿瘤杀伤机制差别比较大。
下面两张图简单讲了PD1/PDL1抑制剂药物机制的原理，核心点是通过复杂的抗原提呈过程，提呈什么呢？肿瘤细胞的样貌特征，树突状细胞拿到肿瘤细胞（罪犯）的样貌特征，相当于画了一张带有肿瘤细胞样貌特征的通缉令给T细胞（警察），T细胞带着这张通缉令去找肿瘤细胞，发现一个都会比较一下，如果对上了，就要开杀戒。但是肿瘤细胞很狡猾，有个走后门的通路，而PD1/L1抑制剂把这条走后门的路数堵上，让T细胞可以正常对肿瘤进行杀伤。
这个机制的前提是肿瘤细胞表面高度表达PDL1，但是小细胞肺癌恰恰是冷肿瘤，只有部分病人表达PDL1，一项对IMpower133研究的回顾分析也证实T药只能对一小部分病人带来生存获益。
塔拉妥作为一款TCE，作用机制就不一样了，如下图所示，塔拉妥通过拉郎配的方式，把表达DLL3的肿瘤细胞和表达CD3的T细胞拉在一起，T细胞就会大开杀戒，而无需肿瘤细胞的画像，也就是不需要像PD1/PDL1那样复杂的抗原呈递过程。是一种高效的免疫杀伤方式。
但是这种机制需要依赖一个靶点，肿瘤表面要有特定的蛋白(靶点)，并且最好这个(蛋白)靶点只能表达在肿瘤表面，不能表达或者非常低表达在正常细胞。否则T细胞也会把正常细胞进行杀伤，那就产生了毒性。也就是说，靶点要很干净。
而小细胞肺癌正好提供了这么一个干净的靶点，就是DLL3靶点。下图可以看到，正常细胞不表达DLL3，但是小细胞肺癌肿瘤细胞会表达DLL3。这就是塔拉妥为什么可以用在小细胞肺癌上的关键所在，当然其他高表达DLL3的，如NEC，也是塔拉妥可以开发的适应症。
但是TCE强效也带来了比较明显的副作用，CRS和ICANS,这个在第一款贝林妥欧开发过程中就已经伴随而来。安进采用的策略是通过剂量爬坡给药的方式，尽量降低塔拉妥的副作用，但是这需要病人短期住院进行全程监视，不可避免给病人带来额外的时间和金钱成本，也对医院的资质提高了要求，在小诊所是不具备塔拉妥给药条件的。所以，塔拉妥这枚硬币的另一面就是患者依从性不够好。当然，这也为后来者带来了改进的空间。
本篇先到这里，下一篇详细梳理一下安进塔拉妥的临床开发历程和动态。
ps，前几天在公园拍了一张让人忍俊不禁的照片
