为何CART比双抗药物的副作用更大？
作用机制差异：
CAR-T疗法（如CARTITUDE-4中的cilta-cel）：该疗法通过病毒载体（通常为慢病毒）对患者自身T细胞进行基因改造，使其表达靶向骨髓瘤细胞BCMA的嵌合抗原受体。载体整合至T细胞基因组的过程存在虽小但固有的插入性诱变风险——即整合过程可能破坏基因，导致细胞生长失控并引发恶性肿瘤（如T细胞淋巴瘤或髓系疾病）。FDA已对此类疗法发布了全类别风险警告，尽管在多发性骨髓瘤（MM）试验中，已确认的CAR阳性恶性肿瘤病例罕见（例如cilta-cel仅报告一例）。此外，输注前采用的淋巴细胞清除化疗（如氟达拉滨/环磷酰胺）造成的深度免疫抑制也可能促进SPM的发生。
双特异性抗体（如MajesTEC-3中的teclistamab）：这类即用型蛋白药物通过双特异性结合（如同时靶向癌细胞上的BCMA和T细胞上的CD3），临时性引导未经基因修饰的T细胞攻击骨髓瘤细胞。与CAR-T不同，双特异性抗体不涉及基因改造或病毒整合，因此不存在插入性诱变风险。同时，该疗法无需进行淋巴细胞清除，可能降低免疫抑制相关的癌症风险。
患者基线风险与既往治疗史：
多发性骨髓瘤患者因长期接受烷化剂（如马法兰）、免疫调节剂（如来那度胺）或干细胞移植等可能导致DNA损伤的既往治疗，本身已存在较高的SPM风险。两项试验入组的均为类似特征的复发/难治性MM患者（既往接受过1-3线治疗），但CAR-T疗法额外的基因组干预可能放大这一背景风险。CARTITUDE-4中报告的SPM包括血液系统恶性肿瘤（如髓系肿瘤）和实体肿瘤，这与该类疗法的已知风险特征一致。
试验特异性因素：
随访时间与报告方式：CARTITUDE-4的中位随访时间（约33-34个月）略长于MajesTEC-3（更新数据约36个月），但SPM可能在更晚时期出现。双特异性抗体试验（如MajesTEC-3）若SPM发生率较低或非关注重点，可能存在漏报；而CAR-T试验因FDA警告受到更严格监控。一项针对MM的T细胞疗法荟萃分析显示，CAR-T的合并SPM发生率约为6.3%，但双特异性抗体的相关数据有限（仅一项研究报道，风险尚不明确）。
患者亚组特征：CARTITUDE-4强调某些高风险亚组的SPM发生率更高，但总体而言，其SPM报告率仍高于双特异性抗体试验。
总体而言，虽然两种疗法均为RRMM带来了突破性进展，但CAR-T的基因工程技术引入了双特异性抗体所不具备的独特SPM风险。不过其绝对风险仍然较低，且对适合患者而言临床获益通常超过风险。持续监测和长期数据（如真实世界登记研究）将有助于明确双特异性抗体是否存在延迟性SPM风险。