浅聊维奈克拉在VERONA试验上临床失败的原因
1.VERONA试验入组基线中位72岁，相对于真实发病年龄略年轻，看上去想要基于VEN+AZA的前期相对于对照组更高的CR率，带来在年轻患者中更多的骨髓移植机会，做完骨髓移植就能够有机会长期生存。最终的事实证明，VEN+AZA取得了相对于对照组更具优势的远端获益，有更多的治疗组患者接受了骨髓移植从而长期生存，但就更高的骨髓移植率这一点，相对于对照组的优势，不如预想的那么多。
2.对照组真的很猛，轰出了过往从来没有打出的21个月的mOS，这也是始料未及的。找了一下原因，或许可能是整个入组基线相对于真实世界当中的中位发病年龄更加年轻，或许有高达一两成的患者进行了移植。然后看了一下数据，不得不说，VEN真的运气很背，在计算机分配双盲入组的过程当中，65岁以下的人群，治疗组占比20.7%，而对照组占了25.3%，如果两个组交换一下，一进一出接近10%的差异，而这部分患者取得CR，将会充分的有机会去进行骨髓移植。可惜没如果。
3.都说VEN失败是因为安全性不行，到底是哪里不行？3级以上血液学不良反应明显更高，中性粒细胞减少比例高达近8成，相对于对照组高出两成，这里面还有一个关键，这大概率意味着相当多的病人三级以上的中性粒细胞减少不仅仅只有一次。同时还有相对于对照组多出20个人的3级以上发热性中性粒细胞减少。严重的骨髓抑制带来的严重的感染风险，加上维奈克拉和抗感染药当中存在DDI，加大了治疗处理的难度。
4.高危MDS为什么难做？其实AZA本身就容易引发骨髓抑制，已经把安全窗口顶得比较满，留给加入一个新药的空间已经很窄了，新加入进来的药，需要兼具显著的有效性，更是需要卓越的安全性，才能在安全性不拉爆的情况下，实现差异化的疗效优势。医生在病人遇到严重血液学毒性的时候，会选择减量停药，由于VERONA试验是在双盲条件下进行的，药物方案是盲态，医生根本不知道给药的是阿扎胞苷加上维奈克拉还是阿扎胞苷加的安慰剂，无法像真实世界应用那样，将维奈克拉进行个性化减量给药使用，比如有的病人从一个周期给药14天减到7天，给药剂量从400mg减到200mg，或者减到100mg，直到病人耐受，并且让双药一起发挥效果。因此，14天400mg的维奈克拉，在双盲的标准剂量给药的情况下，带来了真正的问题。
5.个人认为，真正对于临床结果起到决定性影响的是下面这张图上的这个数据。没想到，治疗组竟然有接近一半的病人，减量使用了AZA，在盲态下，医生无法分辨用的是维奈克拉还是安慰剂，为了平衡毒性和药效，选择减量使用AZA，这带来了真正的问题。在MDS中，核心需要干的第一件事情，是必须先抑制MCL1，其次才是抑制BCL2，抑制原始细胞的克隆和增殖，避免向AML进行转化。抑制MCL1才是MDS的治疗基石，所以AZA单药可以，BCL2单药就不行，BCL2只能联合抑制MCL1的药物来用。因此，虽然AZA的疗效上限偏低，但事实上就是，二十年来，没有药物在高危MDS上取代AZA作为基石用药的位置。减量维奈克拉，相对于对照组没有问题，然而大比例的患者减量AZA之后，相对于对照组的疗效实现，就非常困难了。
6.或许还有一个可以提升的点是：如果在双盲中做出差异化，维奈克拉是相对于对照组的变量，因此维奈克拉在哪些人群中能够带来更好的额外获益，也值得注意。VERONA试验，在2分，3-4分，5-6分的群体里面进行了均衡入组。原始细胞的数量，和bcl2的表达直接相关，越是原始细胞比例越高，bcl2越是高表达，潜在的额外获益就越好。接近30%的原始细胞＜5%（2分）的患者入组，实际上稀释了VEN+AZA治疗组的优势，同时还放大了毒性风险。
7.还有一个屋漏偏逢连夜雨的是，TP53突变是高危MDS中预后最不良的亚组，计算机给治疗组多分配了10个人，虽然说bcl2是tp53突变和复杂核型突变的版本答案，然而相当于是在高考比赛的环境中，有一道题相对于对照组更难，整个考试过程中，运气也没有站在维奈克拉这边。
8.纵然结合上面分析，维奈克拉的加入把治疗组安全性干崩，也产生了疗效的折损，同时运气也背，跑百米比赛要破纪录才能赢的局遇上了大逆风，然而维奈克拉+AZA的联合治疗组在24个月以后的随访中依然看到了差异化的获益，整体OS HR=0.909，维奈克拉也体现出了在治疗方案中存在临床价值的潜力。只是可惜，维奈克拉作为平时成绩很好的学生（因为真实世界可以个性化剂量调整），一到考试就犯晕（400mg14天标准剂量，很多人扛不住，盲态下又难以操作调整剂量），平时成绩再好，高考考不好过不了线，拿不到录取通知书，也是满满的遗憾。
9.从治疗周期上看，中位治疗6个周期（1-53），除开骨髓移植的这部分患者，如何让更多的病人因耐受而能够长期给药，从而控制进展而获益，这道题，维奈克拉答得很一般。
10.看完这整个临床结果，只有一个感受：如果维奈克拉不是一个周期14天的给药方案，而是7天，让更多病人扛得住，不用去减量AZA，又会是一幅怎样的画面？