APG2449，照亮全球KRAS蓝海暗夜的灯塔
亚盛新任CFO Veet最新的访谈中，关于APG2449的解释，虽然话语简短，但信息量巨大。
简单做一下解说，懂的都懂，不懂的评论区提问，懂的朋友们来补充。
尽可能避免“又一个World Class级别的药物诞生”“潜力比2575还大”“无法想象的市场空间”“神药降临”等主观形容词的表述，想象力是属于每个人自己主观的事情，我写这篇文章只是把这个事情简单的逻辑帮大家理清楚而已，不作为投资参考建议。
1.KRAS是近年来最重要的抗癌药物的新突破领域之一，巨大的蓝海空间被打开，随着安进，MIRATI（后被BMS收购）的G12C抑制剂，在适应症上完成成药，让KRAS作为“不可成药靶点”成为了过去时。
2.因为表达量的不同，G12C G12D G12V分别在肺癌，结直肠癌，胰腺癌这些实体瘤大瘤种各自覆盖人群数量有不同。
如KRAS G12C突变，在非小细胞肺癌（NSCLC）中约占12%-15%，在结直肠癌中约占2%-3%，胰腺癌中罕见（<1%）。
KRAS G12D突变，是结直肠癌和胰腺癌中最常见的突变类型，占结直肠癌KRAS突变的30%-40%，胰腺癌中占40%-50%。
KRAS G12V突变，在子宫内膜癌、卵巢癌中占比可达15%-20%，在结直肠癌和胰腺癌中约占10%-15%。
PAN-KRAS抑制剂，则是涵盖多种KRAS突变的广谱药物，在各适应症上，尤其是结直肠癌，胰腺癌上，创造先发的卡位成药机会。
3.都知道KRAS是超级大蓝海，明确的机制，巨大的人群和未被满足的临床需求，使得全球各大小药企汇聚于此百舸争流。然而，厮杀激烈，投入无数，却成果寥寥。
4.初代KRAS G12C在NSCLC上的单药pfs通常不到10个月，相比起HER2 EGFR ALK ROS1 NTRK等突变靶向药少则20个月多则数年的pfs水平，显得完全不够看，甚至在NSCLC相对于无基因突变的治疗方案PD1+化疗，都不能显示出pfs相对获益的价值。而KRAS G12D的很多药物的初期数据更是一塌糊涂不忍直视，KRAS G12V更是鲜见强劲分子推进临床。
5.巨大的蓝海，路在何方？
一个是围绕KRAS靶点，开发出高效低毒的抑制剂，在一代药的基础上做二代药，三代药，不断提升缓解率，拉长pfs，就像是EGFR和ALK所曾经做到过的那样。另一个是不断做排列组合去尝试各种联合治疗方案， 为KRAS抑制剂寻找最完美的搭档。
6.Revolution的RMC6236是一个伟大的分子，可以说他做到了如同DS8201同样值得载入史册的事情，它意味着KRAS的一款单药，能够在适应症上，真正刷出了让医生和病人看起来都觉得很不错的数据。这一数据不仅仅是和过去的药物所产生的统计学差异，而是标志着KRAS分子真正开始具备临床上的实用性。而Revolution凭借着在这条通路上极其聚焦的布局，压倒性的临床资源和资金投入，以及多款Kras分子形成的矩阵，成为了当前这个赛道当中，当之无愧的领导者。当然，国内的劲方生物的KRAS G12D，也看到了很积极的，有着全球竞争力的前期数据。
7.在为KRAS寻找联合用药方案当中，SHP2过去认为是最有希望的靶点，然而低于预期的临床数据，使得这个方向渐渐失去了竞争力。而当FAK从过去临床定位当中的输出位，换了一个位置，化身为KRAS的辅助，人们突然意识到，这就如同于为鲁班七号配上了明世隐，为圣火令匹配了乾坤大挪移。应世生物的FAK抑制剂IN0018搭配了益方生物的KRAS G12C，在一线NSCLC上刷出了几乎完美的ORR和DCR，以及超过22个月的pfs，这甚至超越了三代EGFR能够达到的数据。
8.这是在医学上，在临床上真正想要看到的数据，是让KRAS这个靶点真正拥有价值的数据，毫无疑问，FAK抑制剂就是让KRAS找到存在意义的最佳拍档。全球在研的所有KRAS抑制剂，都迫不及待的需要FAK来作为搭档。直接带来翻倍效果的搭档，这是刚需，不是可选项，尤其是对于Revolution的KRAS航母群。
9.APG2449是一个双功能型选手，一个是作为ALK在NSCLC上打输出，另一个是作为FAK来打辅助。在过往的学术会议上，过往呈现出的临床数据上面，我们知道APG2449是一个非常好的分子，高效，有很好的入脑效果，关键还低毒。低毒，就意味着有广阔的联合用药空间，而对于2449的FAK的活性，由于过去信息很有限，翻遍了各个资料，依然对其一无所知。
10.在这次Veet的访谈中，有两个关键信息。一个是2449的FAK活性非常出色（安全性已经在过去的临床中的200来号人被充分证明），甚至是潜在的BIC，公司上下对此感到很兴奋。另一个是，正在积极的选择全球范围内最合适的合作伙伴，并为当前的进度感到非常满意，也就是说公司正在酝酿着一场天雷勾动地火，让FAK与KRAS成功配对的操作。是不是要BD了？不重要，完成配对最重要。授权也是BD，共同开发也是BD，联合用药也是BD，不管怎么谈，能配对就行，配对完成了，就是哪吒和敖丙携手合力。
最后一句话，总结起来就是：
APG2449，一个全球BIC可能性的FAK抑制剂，默默地坐在小作坊的饮水机旁，以为要守饮水机直到退役。这时突然被教练叫起，热身运动都还没来得及做，教练只来得及对它大喊了一句：“把队友们该死的水杯放下，现在立刻马上，给我滚上场，去拯救世界吧！”