从APG5918的一个超十亿美金适应症说起
2023年1月17日，亚盛医药获得CDE许可，同意EED抑制剂APG5918，开展贫血相关的适应症的临床开发。
1.EED抑制剂在贫血相关的研究，在APG5918之前唯一进入临床的是$Fulcrum Therapeutics(FULC)$ 的FTX-6058，其在临床推进的唯一的适应症是镰状细胞贫血（SCD）。本篇APG5918重点聊的适应症是β地中海贫血。
2.前段时间，根据$Fulcrum Therapeutics(FULC)$ 发布的公开资料，FTX-6058在针对SCD的1b期研究中，摸到了一个安全有效性不错，有着很好的潜在风险获益比的剂量（18人，12mg），治疗相关不良事件均为1级，无因治疗相关的AE导致的剂量限制性毒性以及导致的停药。后续在完成20mg（6人）的入组之后，1b期临床试验将完成，将于2026年上半年和FDA沟通启动RP2D剂量下的2期临床试验。
3.镰状细胞贫血和β地中海贫血有个共同之处，是它们都是由于β-珠蛋白基因的突变导致的常染色体隐性遗传的血红蛋白病。简单来说，它们的共同点可以概括为：“同源、同果、同遗”。EED抑制剂在肿瘤适应症开发当中的定位是PRC2抑制剂，在贫血适应症上开发的定位是HbF（胎儿血红蛋白）诱导剂。FTX-6058在1b期摸到RP2D剂量，是EED抑制剂作为表观遗传调控药物，在遗传性血红蛋白病上，从药物机理到适应症POC验证的一个重要里程碑。
4.FTX-6058做的镰状细胞贫血SCD和APG5918做的β地中海贫血呈现出显著的地域性差异。SCD适应症，全球发病约770万人，欧洲5.5万人，美国10万人，撒哈拉以南非洲超过600万人，其中在确诊患者中，有50-60%以上属于重度患者。而β地中海贫血主要患者在地中海地区（南欧、北非、中东）、亚洲（南亚、东南亚、中国南方广西广东云南等），在美国极其罕见。β地中海贫血当前基于一个非常保守的数据估计，全球有20-30万人需要接受终生的定期输血治疗。
5.β-地中海贫血最大的未被满足临床需求主要体现在需要定期终身输血的患者当中，一方面严重的输血依赖是巨大的依从性和经济性的负担，同时长期输血引起的铁过载，需要配套祛铁药物，也容易形成非常多的安全性问题。相对于昂贵以及可及性非常差的基因治疗，罗特西普是针对这个适应症的一款革命性的药物。2019年11月，批准罗特西普在输血依赖的β-地中海贫血适应症于美国上市，2022年，罗特西普在国内获批上市。
6.罗特西普目前除了β-地中海贫血以外，还获批的一个重要适应症是中低危MDS引起的贫血且需要定期输注红细胞的成人患者。自上市以来，罗特西普的销售额为2.74亿(2020），5.51亿(2021），7.17亿(2022），10.08亿(2023），17.73亿(2024），10.46亿(2025H1)，分析师普遍预测罗特西普的峰值约在40-50亿美元间，其中β地中海贫血在其中占约12亿美元左右。
7.罗特西普虽然一定程度上改善了需要输血依赖的β地中海贫血患者的临床获益，但是无论从有效性、安全性还是依从性上都有较大的局限性和未被满足的需求。使用了罗特西普80％以上的患者仍无法实现输血独立，意味着罗特西普在绝大部分患者中仅起到的是减少输血量的临床获益。同时罗特西普每三周一次的皮下注射，意味着一款长期用药，病人需要每年跑十几次诊所。加上罗特西普对铁过载的影响有限，患者仍需长期用祛铁药物。因此，β地中海贫血仍有巨大的临床需求未被满足，其中核心的开发方向有两个，一个是根治性方向的基因治疗药物，另一个是开发依从性更好，同时有效性安全性同时具备的小分子口服药物。
8.一款好的EED抑制剂的开发，面临着诸多难点，复杂的生物学功能决定了化合物优化困难，尤其是需要解决其严峻的安全性问题(胚胎发育毒性和血液毒性）。就像Bcl2抑制剂一样，EED也有一个独特的口袋，开发小分子竞争性地占据这个口袋，需要化合物有很高的特异性和亲和力。同时在类药性优化层面，在实现高活性的同时，需要也需要有很好的理化性质和药代动力学特性。因此，EED抑制剂的开发最大的难点，不在于临床策略，而是如何做出一款各方面完美而均衡的分子。
9.能在SCD摸到RP2D剂量的FTX6058显然是一款很有希望的分子，而更大的希望，则是王少萌实验室出品的APG-5918。虽然自三年前推进临床以来，APG-5918通过公开场合发布的数据很少，但是从各种蛛丝马迹，基本可以通过各种行为学拼凑出一些足以帮助判断的关键性信息。除了这两年的AACR和今年的EHA，展示了部分导向性信息之外，今年1月的美股IPO，有限资金的一部分，分配给了APG5918，各个国内的临床招募信息当中，除了过去一直在招募的贫血，还在广泛地进行肿瘤患者的招募，包括淋巴瘤和实体瘤，甚至在最近的一些招募信息中，除了实体瘤当中方向最为明确的前列腺癌，乳腺癌和肉瘤三种之外，还在进行着一期适应症探索的扩列，将包括胃癌、卵巢透明细胞癌在内的患者也加入研究。说明，APG5918显然已经是一款在一期研究中初步安全性已经过关，可进行在更多的潜在适应症上找到成药性路径的候选药物。
10.虽然β地贫是罗特西普的“首发阵地”和价值验证之地，但其未来的天花板主要取决于在更广阔的抗贫血战场（尤其是MDS）上的表现。同理，EED抑制剂在β地中海贫血的开发，也只是APG5918的其中一个价值验证之地，贫血领域中，一期还进行了患者数量极其巨大的肾性贫血和化疗引发的贫血的入组。同时参照罗特西普的开发路径，中低危MDS输血依赖的患者，完全也在潜在开发的适应症的资源能力范畴之中，同时，若APG5918是一款相对于FTX6058更具竞争力的分子，不排除在美国进行镰状细胞贫血适应症的开发。同时，其在肿瘤领域，基于和现有药物完全不同的表观遗传调控的机制和免疫调节机制，一款安全性好的EED抑制剂药物，其开发空间和联合用药空间是当前难以想象的。
本文最后:
这三年来，只能感受到一点，从一开始，亚盛医药就在把APG5918当做是一款广谱适应性的超级大药在进行着临床开发和探索，瞄准的都是未被满足的临床需求，且与现有管线中的其它药物，具备着高度的开发协同。
作为亚盛医药继APG2575，APG2449之后的，又一款具备广谱适应症基石药物潜力的全球竞争力的药物，且几乎可以锁定FIC的位置，APG5918值得在未来进行重点关注和研究。