“非淡泊无以明志，非宁静无以致远。”亚盛医药2025ASH会议有感
本次ASH会议，或许是这些年来持续跟踪过程中，个人觉得最精彩的一次。
CLL的神仙打架，MM的临床变局，CML的百尺竿头更进一步，以及MDS为将来的突破探明了方向，每一个适应症的重要报告发布，都有非常值得可圈可点的地方。
落实到亚盛医药的各项已发布的进展，都落在了预期之内，同时，通向成为全球Biopharma的道路，更加清晰了几分。
以下抓紧时间进入正题。
一、维奈克拉对于HR-MDS最大的贡献，是为利沙托克拉的临床成功开发奠定了扎实的基础
本次的MDS口头报告，是在ASH会议的第一天，容纳上千人的会场进行，全场几乎座无虚席。
口头报告的重头戏是关于维奈克拉的两项HR MDS研究，一个是三期的VERONA试验，一个是Ven+Aza在全美19家医院的一项上千人真实世界研究的数据发布。
在HR MDS这个适应症上，基于标准治疗阿扎胞苷，加一个维奈克拉到底有没有效？
在全美19家中心的真实世界研究中，清清楚楚地写着:有效，而三期的VERONA注册性研究，却无法在OS上形成统计学差异。
V药明明是一款对HR MDS有效的药物，可临床三期一败涂地的根本原因是什么？
这几个月以来，我在思考这个问题的时候，找了很多的这样那样的原因，但与此同时，一直在想要找到一个逻辑很简单直白的答案，一个在根源上能说清楚到底是为什么的答案。
“Seven days…”MD Anderson的MDS全球头号PI的话一直在耳边回响。
分子是武器，临床设计是灵魂。
魔鬼藏于细节之中，案场一线有神明。
在Ven+Aza的1b期临床方案结果中，RP2D剂量下，AZA 75mg+14天 VEN400mg，患者的中位治疗时间，是4个周期，而且，是开放标签少数中心管理下的4个周期。
此前AZA单药在HR MDS上的各项研究和应用，中位治疗时间都在6个周期。
艾伯维/罗氏的团队，带着14天的方案，带着1b期中位治疗时间4个周期的剂量方案，走进了临床三期。
Verona失败的种子，在那一刻已经悄然埋下。
在全美的真实世界研究中，包括在国内各个血液科的真实世界应用中，Ven的剂量是定制方案，可根据患者的耐受性来进行灵活调整，7天400mg，14天200mg，7天200mg，患者的获益，是基于灵活的尽可能的耐受的剂量调整，以及临床单位是支持治疗(抗感染，输血等）条件最好的研究中心。
为什么调整Ven的剂量？因为HR MDS首先要抑制的是MCL-1，而抑制Bcl-2则是在抑制MCL1基础上加的buff。抑制MCL-1，靠的是AZA，AZA不能动。
4个周期的中位治疗时间，没有让Ven的临床团队引起足够的重视，也许他们心里的还对28天降到14天而担心疗效不足，没有再进一步向下摸两组剂量，扎实定一个容错率更高的RP3D剂量。
Verona是双盲，这个RP2D带来的直接后果，就是患者不耐受，盲态下只能减量AZA。
而减量AZA又会涉及到一个极其关键的细节，75mg标准剂量的AZA，到底减量多少？
对照组也有27%的单药AZA减量，75mg减到50mg占满了安全窗，治疗组由于400mg 14天长半衰期的VEN占据大量安全窗，毒性超标，造成高达48％的AZA减量，其中很多患者AZA剂量减到35mg甚至更低。
35mg和75mg的AZA能是同一个效果？低剂量的AZA，压不住MCL-1。
所以，我们看到的Verona的治疗组，不是浅显的两个药打一个药，而是用一个不太精确但能表达意思的形容，是中位4个周期75mgAZA+400mgVen，中位超过4个周期的35mgAZA+400mgVen的大杂烩治疗组方案，去和中位6个周期75mg的AZA来对狙。
讲真，这个联合治疗组，从纸面实力上来细致分析，这两个组，很难说清楚谁实力更强。联合上减量Aza的后果，比起减量Ven要差太多了。
因此，最终的结果的确也是难解难分，这个低剂量AZA+Ven盲态下的4个周期方案，在和AZA足剂量6个周期的对比中，无论从CR还是OS上，都没出现统计学差异。治疗组的CR率，实在是差劲得让人不敢相信这个结果是真的。
现在可以一句话形容Verona为什么失败？因为治疗组上场的根本就不是正常状态的AZA+VEN，同时，游走在安全性的悬崖，全球100多个中心的支持治疗水平不一，让治疗组更多严重不良反应在向OS转化的进程充满了荆棘。
如果，Ven多做个2b，往下做两个剂量组？如果RP3D是“Seven days”？或许结果大有不同。
然而，Verona的暗夜，依然泛出了熹微的晨光，照亮了AZA+Lisa方案GLORA4前进的方向。
原始细胞＜5％的不要入或者少入，加一个bcl2贡献不了疗效反而增加毒性。
TP53突变尽量少入，虽然Ven在这类患者中竟然弱于对照组让人无法相信，但在真实世界研究中，非TP53突变的患者OS高达30多个月的获益程度让人感到非常振奋。
虽然低剂量AZA影响了治疗组缓解深度，CR率差强人意，然而治疗组接近80％的ORR仍然逼近了日常发挥的水平。而这一缓解指标带来了更高的骨髓移植率，更多的治疗组患者接受了骨髓移植，从而转化成了os的远端获益。
入组年龄往下压一压，也能够带来更高的移植比例增加胜率。
同时，维奈克拉在Verona上的失败，也让FDA充分认识到在HR MDS上，一款新药的成药难度，最终点头同意GLORA4采用双终点方案，且CR的认定以2023年更新后的版本为准。这不仅大幅提升了Glora4的胜率，同时也能够使得加速审评框架下实现早日上市销售，从而创造了条件。
Lisaftoclax的“Hit and run”短半衰期的特性带来的安全窗，药物机制带来的疗效优势，闭卷考试下更好的安全性带来的正常发挥水准的能力，以及入组患者避免维奈克拉踩过的雷，2023版CR率新认定方式的神助攻，加总所形成的累积优势，临床团队精细的管理，将最大限度地保证各类优势向全面的胜势进行转化。
本次ASH会议的MDS会场，虽然Lisaftoclax是来打酱油的，然而Verona和维奈克拉真实世界研究燃烧的火炬，照亮了Glora4的前程。
至于Glora4对于亚盛医药有多重要，懂的都懂。
附:维奈克拉高危MDS真实世界研究摘要
二、Terns-701的惊艳数据亮相，对于奥雷巴替尼在CML上的开发前景，将会带来怎样的挑战和促进？
701的数据，一眼好，认真看10秒钟就能非常笃定的那种好，有一种701以后的别的药，都别再做CML的那种既视感的那种好。
要不是之前全方位覆盖过CML的全部竞品，知道701是变构抑制剂，不然看到这样的数据，真会为奥雷巴替尼捏一把汗。
好在，奥雷巴替尼是TKI，701是变构抑制剂，完全不同的作用机制，使得他们在CML上的互补性显著大过于竞争性。
701和阿思尼布同为变构抑制剂，结合的位点不同，间接抑制BCRABL，从单药疗效和安全性数据来看，701更有潜力成为一款升级版的阿思尼布。
美国和其他全民健保的国家和地区，都是属于吃自助餐的市场，患者只看疗效，不看价格，因此阿思尼布在挺近一线的首年，就在美国市场的一线CML的市场中，斩获18%的处方量，而这一比例预计在后续将飞速爬升。
在不远的将来，我们也能看到701上一线头对头阿思尼布，加入变构抑制剂在一线CML渗透的情景。
变构抑制剂耐药后用什么？最佳的选择其实只有一个，就是具备差异化的机制，最强的TKI。除非患者是年轻美女，否则奥雷巴替尼是变构抑制剂耐药之后的唯一最优解。
在过去，只有123代TKI的时代，一开始舍不得用最好的药，怕耐药以后无药可治。
时至今日，CML患者最大的福音，是同时拥有了阿思尼布，奥雷巴替尼和Terns701这三个有差异化机制的互补组合，一个好药耐药以后，还有下一个，因此放心尽早用好药。新的好药进入临床后期，给予了患者更大的信心。
CML的市场将随着奥雷巴替尼和701 两款新药的加入，变得更大。在吃自助餐的市场，不需要考虑一二代TKI这些仿制药。
同时，奥雷巴替尼还有几个独特的优势，在T315i突变，加速期和急变期，有着充足的临床数据证明自己的卓越性。
打一个最形象的比方，阿思尼布是内斯塔，701是卡纳瓦罗，奥雷巴替尼就是小将布冯。
本次ASH，奥雷巴替尼在二线CML上的数据，进一步证明了先站稳3L+之后，进一步向前线挺进的确定性。同时，PI还想着拿奥雷巴替尼上一线，因为可能会使相当大一部分患者实现停药功能性治愈。就看武田想不想冲了。
总而言之，Terns701的横空出世，对于奥雷巴替尼而言，有竞争，也有成就。共同有利于患者，共同做大CML市场蛋糕。
其实，这些天来$Terns(TERN)$ 的走势，说明美国投资者挺愿意为CML出价的，这是好事。
至于很多朋友关心的Terns701和奥雷巴替尼的疗效对比。
我只想说，两个不同环境下的单臂研究的数据仅供参考，能够看一个大概用于定性就好了，无法下一个定论。
同时，如果一定要进行对比，至少得先把基线大致对齐才好比。
就像是Tern701的基线，RP2D剂量下，前面3L+比例是60%，阿思尼布经治是38%，普纳替尼经治是21%，而奥雷巴替尼的数据，前面3L+比例高达82%，阿思尼布经治比例31.3%，普纳替尼经治比例高达57.5%。
所以，没办法在基线对不齐的情况下直接对比，只能说两个都是很好的药，临床进度更快的一家（奥雷巴替尼）能够占一些先手。
三、MM的临床水准升格，对于利沙托克拉在该适应症的开发前景会带来怎样的影响？
多发性骨髓瘤的临床进展新突破，全面进入到了BCMA和GPRC5D时代。
TCE双抗/三抗和CAR-T的持续性迭代，优秀的临床数据层出不穷，有效性刷到100%以后，缓解的深度，持续时间，安全性和依从性的升级成为了竞争的核心。
多发性骨髓瘤作为几乎无法治愈的疾病，得益于上一两代药物来那度胺和达雷木单抗，患者的总生存期从2年的拉到了5年以上，慢病化的进程中，也累计了非常巨大的患者池，而这些患者，在其中某一线疗法耐药之后，一定要去换一个新的疗法进行接续。
MM的治疗目标，100%ORR不是唯一的终点，目前已经演化成了长期治疗，多线治疗，需要不同机制药物持续序贯管理的一项慢性病。
Bcl-2抑制剂的开发价值点，在于进入其中某一线作为全口服方案的联合用药。免疫调节剂来那度胺泊马度胺是口服药，蛋白酶体抑制剂伊沙佐米是口服药，地塞米松是口服药。
口服方案，在便利性和依从性上能创造优势，开发的关键点，是体现出有效性的升级，最重要的是需要更好的安全性，在维持治疗中扮演重要的角色。
关于Lisaftoclax在多发性骨髓瘤的开发预期和开发逻辑，所有的已知信息还停留在去年的ASH，高剂量针对R/R MM的全人群。当前期待着三期注册临床的方案的尽快获批和开启。
同时，值得注意的是，MM口服方案中，新机制的引入总会让新的临床探索机会变得很有趣。本次ASH会议，亚盛医药在MM上并非什么都没干，而是发布了表观遗传调控药物，口服EED抑制剂APG5918的临床前模型，能够克服免疫调节药物(来那度胺/泊马度胺)的耐药，以及和免疫调节药物的联合治疗协同的前景。
APG5918这个药很有趣，如果能够在MM上实现登场，那么除了表观遗传PRC2/EED的机制，克服来那度胺泊马度胺免疫调节剂耐药，更有开发想象空间的是其具备的免疫调节机制，能作为免疫疗法的增敏剂，和BCMA，GPRC5D的双抗/三抗/CAR-T形成联合治疗，改善免疫细胞功能，增强杀伤活性，改变肿瘤细胞抗原表达，以及基于表观遗传打破肿瘤免疫的逃逸机制，全方位带来肿瘤免疫的增敏。从而为患者带来更加深入持久的缓解，甚至往实现功能性治愈的目标冲击。
多发性骨髓瘤，在人类征服肿瘤疾病的进程中，提供了一个经典的药物开发演进范式。当前的多种实体瘤，正在像多发性骨髓瘤一样，从OS只有1-2年的绝症，在多种机制新药和联合用药的序贯管理下，向OS3-5年及以上的慢性病进发。
四、CLL神仙打架进入白热化，亚盛在此其间的开发空间，是濒临出局还是接近握住胜负手？
本次ASH，CLL在神仙打架的提档竞赛中再度更新。
整个市场新方向归纳起来就三类，BTK非共价冲一线和做经治（礼来，默沙东），BTK蛋白降解剂迭代BTK抑制剂（百济，Nurix），以及Bcl-2和BTK之间的联用。
从整个适应症临床格局上来讲，就是两个开发方向，一个是一线治疗当前有效性已经拉满完全慢病化的情况下，评价长期安全性和依从性谁能做得更好。另一个就是经治耐药市场怎么做。
本次ASH，一个预期之内的临床试验结果，朴实无华地给出了一个很好的答案。
APG2575，作为Bcl-2的方案中，仍然是只需要5天剂量爬坡，联合用药情况下无需BTK导入的唯一选择，仍然是需要长期安全性用药中最好的Bcl-2。
其它的就看各大药企不断拿出更强的BTK，能否在单药的情况下做到更多的事情。
关于CLL，今天不想写太多，一两年前已经写了太多太多的文章，其中一年前有一篇分析得比较清楚，当前基本就是按照此前写的剧本来走的。
五、AML的未来的临床突破是什么？亚盛医药的临床开发反映了对AML怎样的理解？
有一说一，亚盛或许从一开始，就没想过要在美国通过2575+AZA的方案冲AML unfit一线，不然也不会仅仅只入组了7名患者。
作为血液科预后最差，少数尚未被慢病化的适应症，AML的临床突破始终建立在通过更加有效的药物带来深度持续的缓解，且患者骨髓基线就很差，药物还得具备很好的安全性，使得患者可耐受提升依从性。
维奈克拉之后，这些年来真正的临床主要进展是在靶向药，将AML进行分型。FLT3，IDH1，NPM1，KMT2A，精准治疗带来了相对于过往标准治疗当中真正的有效性突破。
Lisaftoclax不能被定义为亚盛医药在AML上的适应症答案，它更像是一个去争取线权的抢滩先锋。GLORA3在中国和非美国家开展的全球试验，让亚盛医药能够拿到unfit一线治疗的线权，而在美国市场，Lisaftoclax则是力图针对于缺乏标准治疗的复发难治的市场实现成药机会。
AML短期的临床开发方向，短期是靶向联合延长生存期，长期是实现弱化疗甚至无化疗。
在AML全面走向不同机制的靶向联合时代，亚盛医药在Lisaftoclax全面抢滩登陆以后，储备了至少3-4款分子的联合治疗方案，在将来持续优化和迭代。
因此现在还不是看亚盛医药在AML上实现多少峰值的时候，现在的核心，是2575在AML上实现抢滩登陆，顺利完成GLORA3，在美国开出R/R AML的注册临床。
六、接下来的彩蛋是什么？
新分子:将意味着亚盛在血液科的基本盘之外，有了更大的图谋。
联合用药:口服药物的组合开始上临床强度，开始基于挑战身位进行加速。
(已完结)
