$亚盛医药-B(06855)$
上一篇分析了CR终点成功的把握度，本篇分析OS终点结局。简要结论如下：
1、venetoclax三期失败的核心原因是安全性不足，三期双盲和早期临床最大的区别是联合用药(仅指Bcl-2靶点和Aza联用)出现安全性问题时只能选择减Aza，如果减实验药那么对照组减的是安慰剂，无法保障病人安全。早期临床是可以灵活原则减实验药还是Aza。
2、最保守情况下OS终点成功率估算77%，扩展事件数50%后成功率为91%，次保守情况下OS终点成功率估算84%，扩展事件数50%后为95%。也就是最保守情况成功率可以达到91%，是否扩展事件数可以根据情况选择。乐观情况就没有估算必要了。
3、极端情况下如果OS终点阴性，可以保留加速审批基础上再做个针对高危极高危患者临床，最终批准该亚组。
2575 hr mds上的成功是有高危、极高危托底的(感谢Ven先行者的探路)，这在三期临床中是比较罕见的。
一、venetoclax MDS三期PI对实验的分析
Jacqueline Garcia是VERONA三期PI之一，她在ASH 2025采访中，对三期实验失败影响因素给出了分析。
采访视频链接：网页链接
1、入组人群类型对实验的影响
VERONA 针对的是 higher-risk MDS（IPSS-R 中危 / 高危 / 极高危）。实际入组中IPSS-R 中危患者比例较高；骨髓原始细胞 <5% 的患者比例较高。venetoclax的特点是典型的 blast-reducing（降原始细胞药物）：对于原始细胞本来就不高、疾病进展相对缓慢的患者，额外获益空间有限。这类人群本身生存会更长，也更容易把两组的 OS 都拉高。
实际中危入组比例在27%至28%。数据来源：MDS-1497 主分析摘要（Clinical Lymphoma Myeloma & Leukemia / ResearchGate 摘要）在 MDS-1497 主分析的摘要里，给出了分类类型患者比例： “IPSS-R risk group was very high in 36% vs 32%, high in 37% vs 39%, and intermediate in 27% vs 28%.”
骨髓原始细胞 <5% 的患者比例在27%左右。数据来源：MDS-1497 主分析摘要。骨髓 blasts >5–≤10%：36.3%（Ven+Aza） vs 36.0%（Pbo+Aza）；骨髓 blasts >10–≤20%：37.9%（Ven+Aza） vs 35.2%（Pbo+Aza）。剩余的<5%可以计算出为27%左右。
MDS-1497下载链接：网页链接
中危比例对对照组OS究竟有多大影响。我们可以看下相关研究：
研究一(2013年)：
Validation of the revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) in patients with myelodysplastic syndromes treated with azacitidine(链接
网页链接)
研究结论为：AZA 单药治疗MDS中位 OS 分别为 78、55、43、25、15 个月（对应 very low、low、intermediate、high、very high）。
研究二(2021年)：
Refinement of prognosis and the effect of azacitidine in intermediate-risk myelodysplastic syndromes
网页链接
研究结论为中危MDS OS为32.4月。
研究一主要是证明IPSS-R评分体系能分层，使用单中心，研究二是对中危进一步细分并评估治疗策略；研究一使用的是单中心数据库，研究二使用的是多中心数据库。因此研究二数据更接近真实场景，使用32.4月作为后续评估依据。
2、后线干扰影响
一部分最初被随机到 AZA 单药的患者，在疾病进展或停止试验后，依然得到了venetoclax治疗，他们的存活时间也都被计入 OS 终点。
出现后线干扰的人数为53人，占对照组21%。数据来源为亚组分析摘要：
Garcia-Manero G, et al. Subgroup analyses from the randomized, Phase 3 VERONA study … Blood 2025;146(Suppl 1):235.（MDS-1497 亚组分析）
> “Overall, Ven was used as post-study therapy in 16% of patients (Ven+Aza, n=27 [11%]; Pbo+Aza, n=53 [21%]).”
摘要链接：网页链接
3、实验组AZA剂量下调影响
AZA 剂量减量
Ven+Aza：48.6%（约 124/255）
Pbo+Aza：27.2%（约 67/246）
4、高危人群存在获益趋势，但样本量不足
在高危亚组中 OS 曲线有向好趋势，风险比大概在 0.8 左右，但置信区间依然跨 1，统计学上仍属趋势而非阳性。由于venetoclax在这些亚组上的样本量和事件数不足，试验的统计功效不够有力，暂时无法给出确定性结论。
这条信息还是比较关键的，即使在减药那么厉害的情况下对于高危人群还是看到潜在向好趋势，至少说明venetoclax对于部分亚组还是很有潜力的。另外对于后续的临床设计可以吸取经验，在三期临床设计时提前考虑扩样本条件，最大化提高成功概率。FDA有相关扩样本指南《Adaptive Designs for Clinical Trials of Drugs and Biologics》。
二、VERONA三期减药方案
实验组AZA减药那么厉害到底是方案设计失误还是有别的选择？
1、三期减药方案设计
先看看1b 107例临床减药方案(前两次只减 AZA，Ven 不动)：
计划剂量：AZA 75 mg/m²×7d + Ven 400 mg×14d
第1次减量：AZA 50 mg/m²×7d（Ven 仍 14d）
第2次减量：AZA 36 mg/m²×7d（Ven 仍 14d）
第3次减量：AZA 36 mg/m²×7d，同时 Ven 缩到 7d
实际临床减药数据：
Ven减量（dose reductions）：56/107（52.3%）
≥1 次因 TEAE（治疗期间不良事件）导致 Ven 中断：72/107（67.3%)
任何“周期内/周期间”Ven 中断：96/107（89.7%）
>2 次 Ven 中断：51/107（47.7%）
总体上Ven减药和中断数据太厉害了，安全性说服力不够强，无法直接申请三期临床，需要进一步设计减药方案保证三期临床的安全性。
下面看看具体的减药方案设计，单独设计了43例患者来验证减药方案。
SE1（n=22）= Investigator’s choice（研究者选择）：
Step 1：可选择 先减 Aza 33% 或 先减 Ven 剂量 50%；
Step 2：再把 Ven 疗程从 14天缩到9天。
SE2（n=21）= 先减 Aza 再动 Ven（protocolized）：
Step 1：先把 Aza 减 33%；
Step 2：若还需要，再把 Ven 疗程从 14天缩到7天；更细的推荐阶梯（Aza 75→50→36 mg/m²，再到 Ven 14→7）。
主要实验结果数据：
总体应答（CR+mCR+PR）几乎一样（86.3% vs 85.7%），SE1 有 14% 出现 Ven 疗程缩短， SE2 为 0；CR SE1 vs SE2: 32% vs 24%。
SE2减ven为0说明只执行到第一步减药，假设SE1也只执行到第一步减药方案(即使部分执行到第二步对推演也没有影响)。
SE1 vs SE2 = 86%先减 Aza 33% and 14%先减 Ven 剂量 50% vs 100% 先减 Aza 33% =14%减Ven vs 14%减Aza = 减Ven vs 减Aza
在三期双盲状态下bcl-2靶点药物和Aza联用时如果遇到安全性问题需要减药量的时候只有一个选择：减Aza，否则对照组减的是安慰剂无法保证病人安全，在三期临床是无法允许的，除非有充分证据证明是由bcl-2靶点药物带来的，但是bcl-2靶点也是骨髓抑制，大部分场景又如何能分的清楚。事后看这点对于bcl-2靶点药物的联用有非常重要的影响，如果安全性不够强，早期临床遇到问题时可以减实验用药，但是上了三期只能无奈减Aza了，就会看到实验结果的巨大差异。
再回到Ven的减药实验，主要是论证三期临床安全性上看单减Aza够不够的问题，是否要加大减Aza的力度或者同时减Ven。
举个极端点的结果便于比较。
假设SE1(减Ven)安全性打分90，SE2(减Aza)安全性打分60，说明Ven的安全性威胁很大，一减效果立竿见影。最后在结论部分第一句话就是强调SE2方案的安全性(见图1)：”
No major hematologic AE differences were observed when reducing Aza before Ven (SE2) in MDS compared to investigator’s choice (SE1)”。这样就不需要加大Aza减药力度或者减Aza时同时减Ven药了。
2、1b与三期减药数据比较分析
Ven减量 1b vs 三期 =52.3% vs 12.5%，1b的Aza减量数据没有找到，三期Aza减量48.6%。可以看出早期临床是通过大量的Ven减量来解决药物联用叠加安全性问题，可惜在三期双盲状态下只能选择减Aza，因此三期Ven减量大幅降低，Aza减量显著高于对照组。
我们来大概推算下52.3%中有多少是在1b中可以选择减Ven，但是三期中不得不调整为减Aza。现在假设按三期规则重新做下1b实验，52.3%中包括三部分数据，A为和骨髓抑制无关的减Ven，B为减Aza同时减Ven，C为仅减少Ven(这部分按三期规则需要转化为减Aza)，
假设按三期规则调整后结果与实际三期一样，也就是
A+B+C=52.3%
A+B=12.5%
C大约是40%，也40%比例在三期双盲下不得不调整为降Aza剂量，40%调整为减Aza量还是比较大的，Aza多级下调的概率也随之增加(Aza按75->50->36逐级下调)。
3、对2575意味着什么
2575的早期临床安全性数据很好，因此没有再做减药对比实验。2575早期临床减量率为6.1%，假设在三期全部转化为降Aza，最终Aza剂量下调实验组 vs 对照组约为 33% vs 27%。
我们来分析对CR(IWG 2023标准)的影响，早期临床CR 2023为52.3%，也就是100人中52人达到CR，假设6人药物减量都获得了CR，但是三期中调整为降Aza都不能获得CR，也就是调整后CR为46%，可以看出对CR的影响不大，上一篇分析过对照组CR在24%左右，46% vs 24%，上一篇保守分析的是打八折40% vs 24%。
三、2575三期临床做了哪些提高成功率举措
1、扩充样本设计
2575三期非常谨慎，预设了样本扩充场景(见图2)，如果第二次中期分析发现最终OS阳性有希望但把握性不强，可以追加样本量，最多增加到计划事件数的1.5倍，也就是500例事件。前面提到Ven三期中看到了高危以上亚组OS阳性的希望，但是样本量不足，不过因为Ven三期是OS单终点，即使亚组阳性，整体阴性，还是无法获得审批(对于双终点会有很大不同，后面会分析)。
2、微操管理
比如Aza减药的更细节管理，这些微操积少成多，对实验成功率也有帮助，比较细节就不展开了。
四、2575 OS终点概率分析
基础数据：Ven 1b中位OS 26月，中危患者比例14%，高危极高危86%，Aza单药治疗中危、高危、极高危中位OS为 32.4月、25月、15月，三期对照组OS 21.68月。
1、最保守成功率估算
保守假设：Ven 1b中位OS 26月，假设同样的患者使用2575来治疗，中位OS也是26月；假设2575治疗中危患者效果也不好，和Aza单药治疗效果一样32.4月。
假设2575在早期临床中位OS和Ven一样也是26月(中危比例是14%)，由于三期实验中危比例从14%上升到27%多，上升后中位OS也会提升。
我们采用混合Weibull生存模型来估算。选择该模型原因为：在 MDS 这类高度异质、可能存在长期幸存（尤其包含移植或深缓解人群）的疾病中，应优先考虑能刻画异质性与非比例风险的灵活生存模型；混合（含混合 Weibull/混合治愈）是被 HTA 方法学权威文件认可的候选方法之一。Weibull 生存模型，关键参数 k表示风险随时间上升强度，一般k取值在1.3～1.7之间，中位取值1.5。
采用该模型估算大约多1月，也就是27月(估算的基础数据为中危、高危、极高危中位OS分别为32.4月、25月+6月、15月+6月，两组分布比例分别为14%、43%、43%；27%、37%、36%，高危极高危加6个月的依据是Aza单药治疗hr mds中位mds大多在18月左右，Ven早期临床OS达到26月，保守估算2575对高危、极高危相比Aza增加6月)。再考虑早期临床2575的6.1%减量调整为降Aza，假设调为降Aza后这6.1%人群中位OS和对照组一样为21.68月。同样采用混合Weibull生存模型估算大约减少0.4月，也就是26.6月。
事件数D = 313
取 k=1.5（MDS 常见的风险随时间上升强度）：OS终点阳性概率 ≈ 77.5%
如k=1.3 ~ 1.7：约 65.2% ~ 86.8%
事件数扩大 50%（D ≈ 470）
k=1.5：OS终点阳性概率 ≈ 91.4%
k=1.3 ~ 1.7：约 82.2% ~ 96.5%
2、次保守成功率估算
在最保守基础上OS增加0.5月，27.1月 vs 21.68月。
事件数 D=313
k=1.5：OS终点阳性概率 ≈ 84.2%
如k=1.3 ~ 1.7：约 72.8% ~ 91.9%
事件数扩大 50%（D ≈ 470）
k=1.5：OS终点阳性概率 ≈ 95.2%
k=1.3 ~ 1.7：约 88.2% ~ 98.4%
五、极端场景分析
假设2575三期最终OS终点阴性，虽然不大可能出现，不妨碍我们推演下可能的影响。那么之前基于CR的加速审批会撤销吗，答案是不会的。因为极端场景下高危和极高危患者亚组的OS结果阳性是能够保证的，前面提到Ven三期在该亚组已经看出统计学趋势，但因为样本量不足无法下结论，Ven三期在Aza减量那么明显的情况下尚且可以看到该亚组获益的希望，2575在该亚组获得成功可以说是没有疑问了，具体的数据推演也没有必要了。
那么问题来了，CR加速审批通过，OS终点阴性，亚组阳性。FDA会撤销之前的加速审批吗，答案是不会的。亚盛可以继续发起仅针对该亚组的三期实验，实验成功后将之前的加速审批转为对该亚组的正式审批。
具体例子2020年芦比替定获得二线/后线 SCLC 加速批准，三期ATLANTIS 试验未达到主要终点（OS），2022年FDA表示不撤销该加速审批，理由之一是存在未满足临床需求，可以继续用其他确证性试验来验证临床获益。
六、BCL-2靶点还能开发的更好吗
从目前看几乎是不可能了。BCL-2靶点联合Aza治疗mds的核心矛盾是安全性而不是剂量，因为BCL-2 抑制剂在达到足够凋亡触发阈值后，疗效会进入平台区，这也是2575安全剂量能达到1200mg，而三期使用600mg的原因(当然实际有可能更有效的剂量超过600mg)，从安全上来看2575早期临床做到了仅减药6.1%，即使优化到0在临床上也难以显示统计学优势。