科研速递│广誉远龟龄集防治AD(阿尔茨海默病):多靶点协同机制与中医药现代化的里程碑

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阿尔茨海默病(AD)是全球老龄化社会面临的重大公共卫生问题,其核心病理特征包括β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积、tau蛋白磷酸化、神经元凋亡及神经炎症。然而,现有药物(如胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂)仅能缓解症状,无法延缓疾病进程。近年来,中医药凭借多成分、多靶点的协同作用,被认为是攻克AD复杂病理网络的有效策略。

广誉远龟龄集(GLJ)作为经典中药复方,由人参、鹿茸、海马等28味药材组成,具有强身补脑、固肾补气的传统功效。前期临床研究表明,龟龄集可改善AD患者认知功能,但其分子机制尚未完全阐明。近日,陕西省重大脑疾病防治团队与山西广誉远国药有限公司联合开展的研究成果,在《Alzheimer’s Research & Therapy》(中科院期刊分区医学1区,临床神经病学领域TOP期刊,影响因子8.0)上,发表了题为《The efficacy and pharmacological mechanism of Guilingji to prevent Alzheimer’s Disease》(龟龄集防治阿尔茨海默病的疗效及药理机制)的研究论文。该研究系统地证明了GLJ通过多组分(槲皮素、香芹酮、山奈酚、豆甾醇等)、多靶点(PI3K/AKT通路、CB2受体等)、多通路协同作用,综合调控AD的核心病理过程(神经元存活、神经炎症、Aβ清除等),为AD的防治提供了一种有前景的中药复方策略。这体现了中药复方在应对AD等复杂疾病时多靶点干预的优势。

一、研究方法

图1 研究思路

二、研究结果

1、GLJ改善APP/PS1小鼠认知功能

通过水迷宫实验、新物体识别实验和T迷宫实验等行为学测试,综合表明了GLJ在预防APP/PS1小鼠的认知障碍方面具有有益影响。

图1 GLJ改善APP/PS1小鼠认知功能

2、GLJ减少APP/PS1小鼠海马Aβ斑块沉积

免疫组化和免疫荧光染色均显示,与AD模型组相比,所有剂量GLJ组(特别是中、高剂量组)海马区Aβ斑块沉积显著减少。

图2 GLJ减轻APP/PS1小鼠的Aβ沉积

3、GLJ减轻神经元损伤和凋亡

GLJ在APP/PS1小鼠的海马区保留了更多功能完整的神经元。

图3 GLJ减轻APP/PS1小鼠的神经元损伤与细胞凋亡

4、GLJ抑制胶质细胞过度活化

GLJ通过抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的过度活化来发挥抗炎作用。

图4 GLJ抑制APP/PS1小鼠胶质细胞过度活化

5、网络药理学揭示GLJ抗AD机制

筛选出GLJ的416个活性成分(核心成分:槲皮素、山奈酚、豆甾醇、香芹酮)和482个GLJ-AD共同靶点。最显著富集的通路包括PI3K-AKT信号通路和逆行内源性大麻素信号通路。

图5 网络药理学分析揭示了GLJ在AD中的作用靶点及调控通路

6、体外验证GLJ及活性成分的防治作用

细胞毒性:GLJ及槲皮素、山奈酚、豆甾醇、香芹酮在测试浓度下对HT22和BV-2细胞无显著毒性。Aβ42对两种细胞均有显著毒性,GLJ及四种成分预处理可显著减轻Aβ42诱导的细胞毒性。

图6 GLJ、槲皮素、山奈酚、豆甾醇和香芹酮对Aβ诱导的细胞毒性的影响

神经元保护机制:GLJ可能通过与PI3K结合并激活下游AKT信号,进而调控凋亡相关蛋白Bcl-2和Bax的表达水平,从而发挥神经保护作用。

图7 GLJ通过调控PI3K/AKT信号通路及凋亡相关蛋白抑制Aβ诱导的神经元细胞死亡

小胶质细胞吞噬Aβ机制:GLJ具有增强小胶质细胞吞噬Aβ的潜力,可能是通过与CB2受体结合介导的。

图8 GLJ通过增加CB2受体促进小胶质细胞对Aβ的吞噬作用

三、总体结论

本研究结果表明,GLJ能延缓APP/PS1小鼠的记忆功能障碍、减轻神经元损伤、抑制小胶质细胞和星形胶质细胞过度激活,并减少Aβ沉积。从机制层面来看,GLJ至少通过其主要成分槲皮素和香芹酮,通过调控PI3K/AKT信号通路及下游凋亡蛋白Bcl-2和Bax来促进神经元存活。同时,GLJ通过CB2受体增强小胶质细胞对Aβ的清除作用,至少涉及其成分山奈酚和豆甾醇。这些发现表明,GLJ在AD的保护作用中展现出多靶点机制,通过多种途径实现预防效果。这一研究不仅为AD防治开辟了新路径,更彰显了中医药整体观在现代医学中的独特价值。

参考文献:

$广誉远(SH600771)$ $片仔癀(SH600436)$ $贵州茅台(SH600519)$

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