Summit Therapeutics WCLC Update Call 中文翻译版本
以下是用 AI 翻译的Summit Therapeutics WCLC Update Call
发言人 2 02:46
请稍候。我的名字是 Tina，今天将担任你们的会议操作员。现在，我谨欢迎各位参加 Summit Therapeutics 的最新情况电话会议。为了防止任何背景噪音，所有线路都已被设置为静音。在发言人陈述之后，将会有一个问答环节。如需提问，请在您的电话键盘上按星号键，然后按数字 1。如需撤回您的问题，请再次按星号键和 1。现在，我很高兴将今天会议的主持权交给首席商务与战略官 Dave Gancarz。Dave，请开始吧。
发言人 3 03:22
早上好，感谢大家的加入。我们昨天早上发布了一份新闻稿，内容涉及在国际肺癌研究协会 2025 年世界肺癌大会（即 WCLC 2025）的“主席论坛”（Presidential Symposium）环节中展示的，关于 Ivonescimab (依沃西单抗) 的三期 HARMONi 研究数据。这份新闻稿可以在我们的网站 网页链接 上找到。我们今天提交的 8-K 文件也可以在我们的网站和 SEC 网站上查看。今天的会议将进行同步网络直播，会议的存档回放也将在今天晚些时候在我们的网站上提供。今天与我一同参会的有：我们的董事长兼联席首席执行官 Bob Duggan 先生；联席首席执行官兼总裁 Maky Zanganeh 博士；首席运营官兼首席财务官 An-need Smith 先生；首席法规、质量与安全官 Urte Gayko 博士；首席医学官 Alan Yang 博士；以及临床开发副总裁 Jack West 博士。
发言人 3 04:30
在我们开始会议的其余部分之前，我想说明一下，我们管理团队今天所做的一些陈述以及对一些问题的回答，可能被视为基于我们当前预期的前瞻性声明。Summit 提醒大家，这些前瞻性声明受到风险和不确定性的影响，可能导致实际结果与前瞻性声明中所示的内容存在重大差异。请参考我们向美国证券交易委员会（SEC）提交的文件以获取有关这些风险和不确定性的信息。除法律要求外，Summit 不承担更新这些前瞻性声明的义务。请注意，本次演讲是通过带幻灯片的网络直播进行的，因此我们会提及网络直播链接中显示的幻灯片。我鼓励大家使用网络直播链接来观看，或者查看我们网站上的幻灯片。
发言人 3 05:26
在我的团队发表评论之后，我们将进行问答环节。在我把时间交给 Jack 详细介绍演示内容之前，我想根据昨天的演示和我们新闻稿中的细节，给大家做一个简要的概述。HARMONi 是一项多区域研究，旨在评估 Ivonescimab 联合化疗相对于标准化疗单药的疗效。
发言人 3 05:49
这项研究是最初由我们的合作伙伴 Akeso（康方生物）在中国进行的单区域 HARMONi-A 研究，向多区域环境的延续和扩展。我们在 2023 年 1 月获得了 Ivonescimab 的授权，并立即与美国 FDA 沟通，讨论将这项正在进行的研究从单区域扩展到多区域环境。
发言人 3 06:13
在与 FDA 达成一致后，我们于 2023 年年中开始入组，并于 2024 年 10 月初完成了入组。这导致了患者入组的序贯性：首先在中国，然后在西方的北美和欧洲地区。
发言人 3 06:27
因此，在我们对两个主要终点——无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）——进行预设的初步分析时，大部分事件是由中国的数据驱动的。让我们来谈谈分析的时间点。根据方案，PFS 的初步分析是在 2024 年 7 月进行的，因为达到了预设的事件数。由于入组的序贯性，
发言人 3 06:52
正如我所提到的，这些事件数在完成所有患者入组之前就已达到。因此，在该分析中，患者数量较少，为 438 名，且主要来自亚洲。因此，我们在进行总生存期初步分析时，也进行了一次“总 PFS 分析”（total PFS analysis）。在 2025 年 4 月，这使得所有入组患者都能被纳入，并且这些患者有了更成熟的数据，中位随访时间大约为 9 个月，从而能够在多区域环境中评估全球或多区域的无进展生存期。
发言人 3 07:27
然而，对于 2025 年 4 月进行的 OS 初步分析，正如我们在新闻稿中指出的，虽然达到了方案预设的事件数，但西方患者的随访时间（大约 9 个月）尚不成熟，远低于任一治疗组的中位生存期。因此，我们在当时 5 月份的新闻稿中指出，我们将继续对西方患者进行更长时间的研究随访。我们在 2025 年 9 月锁定了数据库，此时西方患者有了更长的随访时间，并观察到了 76 个 OS 事件。此时西方患者的 OS 事件数量，与我们方案中初步分析时预期的西方患者事件数是一致的。因此，我们在昨天 WCLC 2025 的报告中，纳入了我们刚刚完成的、包含了对西方患者更长期随访的更新版 OS 分析。
发言人 3 08:28
我们在 2023 年初获得 Ivonescimab 授权后，我们的目标是：第一，尽快将 Ivonescimab 带给患者；第二，特别是在回顾性环境中，那些 EGFR 突变、在靶向治疗后病情进展的非小细胞肺癌患者，他们的治疗选择非常有限，而且许多药物都未能在此显示出益处。
发言人 3 08:48
我们致力于为这些患者带来一个新的治疗选择机会。正如我所提到的，以及我们在过去两年半中所讨论的，这项研究的设计——将一个单区域研究延续并扩展为一个多区域研究，
发言人 3 09:00
因此，随访和分析的时机对于充分评估这项研究至关重要。在 Jack 带大家详细了解报告细节之前，我认为提供这些背景和理解是合适的。下面，我把时间交给 Jack，让他来介绍研究结果。
发言人 4 09:21
谢谢你，Dave。正如你提到的，昨天，我们的数据在 WCLC 2025 的“主席论坛”上进行了展示。这是我们连续第二年获此殊荣。该报告的标题是：“一项在第三代 EGFR-TKI 治疗后进展的 EGFR 阳性非小细胞肺癌患者中，对比 Ivonescimab 联合化疗与安慰剂联合化疗的三期研究”。报告人是 Jonathan Goldman 医学博士，他是加州大学洛杉矶分校（UCLA）医学教授，血液学/肿瘤学部门成员，胸腔肿瘤学临床试验主任，同时也是早期药物开发副主任和加州大学肺癌联盟主席。我们来看一下 HARMONi 试验的设计方案。HARMONi 评估了 Ivonescimab 联合铂类双药化疗，对比安慰剂联合铂类双药化疗，在表皮生长因子受体（EGFR）突变、
发言人 4 10:29
局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者中的疗效。
发言人 5 10:36
非小细胞肺癌，
发言人 4 10:38
这些患者在接受第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后病情出现进展。这是一项由 Summit 发起和执行的全球三期临床试验，其顶线结果已于
发言人 4 10:52
今年五月公布。关键的入组标准显示在这里。患者按 1:1 的比例随机分组，并根据地理区域和是否存在脑转移进行分层。基线时，患者接受 Ivonescimab（20 mg/kg）联合培美曲塞/卡铂，或安慰剂联合培美曲塞/卡铂。随后，他们继续接受 Ivonescimab 或安慰剂联合培美曲塞治疗，最长可达 24 个月。因不耐受、疾病进展或开始新的抗肿瘤治疗而停止治疗。该研究有两个主要终点：由独立放射学审查委员会评估的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。次要终点
发言人 6 11:43
包括客观缓解率（ORR），
发言人 4 11:46
缓解持续时间（DoR）和安全性。双重主要终点很重要。大家知道，该研究基于其达成的 PFS 主要终点，被认为是一项阳性研究。基线特征显示，两组在年龄、性别、地区、种族、吸烟史以及是否存在肝转移和脑转移方面均达到了平衡。
发言人 4 12:11
研究中的患者之前接受了第三代 TKI 治疗，可能是一线治疗或在早期 TKI 治疗之后。大约 60% 的患者有 19 号外显子缺失突变，35% 有 L858R 突变，约 5% 有非经典突变。基线时，25% 的 HARMONi 患者存在脑转移。该试验共纳入 438 名患者，其中 165 名来自北美或欧洲，占研究总人数的 38%。在几项 EGFR 突变阳性的全球三期肺癌研究中，超过一半的随机患者来自亚洲地区。
发言人 4 12:58
因此，我们的入组分布与其他多区域的同类肿瘤研究是一致的。无进展生存期曲线显示，该试验达到了其主要终点，风险比（Hazard Ratio, HR）为 0.52，相应的 p 值小于 0.0001。
发言人 4 13:20
Ivonescimab 联合化疗组的中位无进展生存期为 6.8 个月，而单独化疗组为 4.4 个月， لصالح Ivonescimab 组延长了 2.4 个月。在 6 个月和 12 个月时，接受 Ivonescimab 联合化疗的患者中，无进展的比例高出近 20%。当我们审视各个亚组时，需要强调的是，亚组的规模较小，其本身并非为达到统计学显著性而设计，但亚组分析仍然可以提供非常有价值的信息。尽管如此，PFS 的亚组分析证实了在所有预设亚组中都观察到了获益，表现为每个亚组的森林图都落在了对 Ivonescimab 有利的分界线左侧。
发言人 4 14:17
不存在某个亚组是异常值，或者研究结果是由某个特定的患者亚组驱动的情况。Ivonescimab 的获益在所有评估的临床和分子亚组中都得到了证实。无进展生存期曲线显示，无论患者基线时有无脑转移，都观察到了获益。基线时无脑转移的患者，其风险比为 0.59，这是一个非常好的、具有临床意义的结果。
发言人 4 14:53
但在 EGFR 突变肺癌领域尤为重要的是那些有脑转移的患者的结果。
发言人 6 15:00
...脑转移。
发言人 4 15:01
其风险比为 0.34。Ivonescimab 在对抗脑转移方面表现出强大的临床性能。在 TKI 治疗后，这一点至关重要，因为 Ivonescimab 似乎克服了脑转移带来的不良预后影响。正如 Dave 早些时候指出的，我们进行了一次“总 PFS 分析”以纳入所有西方患者。该分析显示了西方地区患者与亚洲地区患者结果的一致性。这些曲线展示了数据随着时间推移的一致性。西方患者的数据来自初步的无进展分析，实线代表
发言人 4 15:49
在预定的总生存期读出时的后期分析，用虚线表示。突出的网站是重叠的曲线，初步分析和总 PFS 分析之间一致的风险比表明，多区域的获益在数据更成熟后仍然成立。在亚洲和西方患者中，风险比都表现出一致、有利且具有高度临床意义。
发言人 4 16:19
回想一下一些基线特征，该研究大约有 62% 的亚洲患者，这与历史上在亚洲进行的多区域 EGFR 突变肺癌研究一致，并且从分布上代表了一项多区域研究。我们特意将曲线叠加起来，以便直观地展示：在预设的 PFS 事件数达到时进行的初步分析（主要由亚洲事件驱动）和纳入所有西方患者后的总 PFS 分析。
发言人 4 16:56
当西方患者的中位随访时间超过 9 个月时，您可以看到高度一致的曲线，这直观地表明，在纳入所有西方患者后数据是高度一致的。风险比也高度一致，
发言人 5 17:12
总体上。
发言人 4 17:14
从两个时间点来看，分别为 0.52 和 0.57。区域差异方面，两个区域的 HR 值都与全球 HR 值相差在 0.10 或 10 个基点以内，并且置信区间高度重叠。我们不会也并不期望亚组的风险比数值完全相同，因为它们是总人群的较小子集。总生存期曲线出现分离，中位 OS 分别为 15.8 个月对 14.0 个月，风险比为 0.79，p 值为 0.0570。这在该患者群体中是一个强有力的结果。迄今为止，还没有药物在该适应症上被批准，并证明具有统计学显著的总生存期获益。我们的数据显示风险比低于 0.80，且曲线有明显分离。请注意，曲线在大约 9 个月的随访后开始分离。
发言人 4 18:22
您可以看到，西方患者的中位随访时间刚好超过 9 个月。基于这些患者的随访时间，正如我们在 5 月份的顶线新闻稿中所述，我们指出如果认为对研究结果有临床意义，我们将继续对西方患者进行更长时间的随访。由于亚洲患者在 OS 初步分析时已经随访超过 30 个月，并完成了完整的随访，我们使用了 2025 年 4 月数据截止的亚洲患者数据，然后更新了西方患者的随访。我们在 2025 年 9 月锁定了数据库，此时西方患者的中位随访时间约为 13.7 个月。在对西方患者额外随访约 4.5 个月后，总共有 76 个 OS 事件，这与我们开始研究时，初步分析中预期的西方患者事件数是一致的。
发言人 4 19:27
因此，我们在昨天的报告中，纳入了包含对西方患者更长随访时间的更新版 OS 分析。长期风险比与初步分析一致，为 0.78，名义 p 值为 0.0332。在此次分析中，两组的中位 OS 与初步分析保持相同。接受 Ivonescimab 治疗的西方患者中位 OS 为 17.0 个月，而接受安慰剂联合化疗的患者为 14.0 个月。在北美患者中，Ivonescimab 组的中位 OS 尚未达到，而安慰剂组为 14.0 个月。在这个长期分析中，中位总生存期在这里高度一致。两个地区，亚洲和西方患者，都显示出高度一致的结果，无论是在 Ivonescimab 组还是在对照组（结果完全相同）。正如我们在昨天的新闻稿中指出的，研究的统计分析计划要求在 OS 初步分析时，p 值需小于或等于 0.0448 才能达到统计学显著性。
发言人 4 20:50
这些结果显示了 Ivonescimab 相对于标准疗法在该适应症中的影响，曲线保持其形状并在大约 9 个月时分离。对西方患者的额外中位随访时间证明了亚洲和西方患者数据的一致性。中位总生存期几乎相同，进一步证明了区域一致性。这证明了 Ivonescimab 在中国取得成功后，能为全球患者带来的价值。这既证明了结果在不同地区的一致性，也证明了 Ivonescimab 在该适应症中的强劲表现——一个从未有药物显示出总生存期获益的领域。在该领域，安全性和耐受性也同样重要，Ivonescimab 可以作为医生和患者在面对疾病和治疗需求时的一个重要选择。总生存期的森林图显示了在试验亚组中的一致性。特别需要承认的是，在当今环境下，北美的结果受到更多关注。令人鼓舞的是，北美患者的风险比为 0.70。没有患者出现生存期受损的情况，我们看到了随时间推移的稳定性。在初步分析中，客观缓解率和疾病控制率都因 Ivonescimab 而提高，绝对差异为 11%。中位缓解持续时间从 4.2 个月提高到 7.6 个月。我想在这里暂停一下，再次强调我们刚刚讨论的内容。PFS 的初步分析在 2022 年 7 月是强阳性的，并且得到了西方患者更成熟数据和总 PFS 分析结果的一致性支持。我们刚才看到的重叠的 Kaplan-Meier 曲线，我们叠加了初步 PFS 分析和总 PFS 分析，显示了在全球 PFS 数据成熟后，数据之间的高度一致性。总生存期初步分析于 2025 年 4 月进行，当时西方患者的随访时间短于中位生存期。考虑到随访这些患者的临床相关性，我们进行了一次最新的分析，使我们能够评估当西方患者事件数达到方案初步分析预期数量时的结果。这些结果在风险比和中位总生存期上高度一致，包括西方与亚洲患者的对比，证明了数据的一致性。当我们展望 HARMONi-3 和 HARMONi-7，即一线驱动基因阴性非小细胞肺癌研究时，总生存期的重要性被进一步凸显。在 HARMONi 中看到的区域一致性，从这个角度看非常令人鼓舞。治疗相关不良事件（TRAE）显示 Ivonescimab 组有小幅增加。任何级别的不良事件从 93% 增加到 95%，3 级及以上事件从 42% 增加到 50%。导致停用 Ivonescimab 或安慰剂的治疗相关不良事件发生率分别为 7.3% 和 5%。基于 Ivonescimab 的双重靶向性，我们分析了被认为是免疫相关或 VEGF 相关的不良事件。3 级及以上潜在免疫相关事件从 6% 增加到 9.6%，潜在 VEGF 相关事件从 3.2% 增加到 7.3%，下一张幻灯片将详细介绍。右侧按具体术语列出了事件。最常见的事件是实验室检查异常、恶心和食欲下降，这与化疗的背景治疗一致。因此，两组之间差异很小。进一步关注免疫和 VEGF 相关事件，我们看到大多数是低级别的。最常见的免疫相关事件是甲状腺功能异常，其他事件发生率低，且无论患者是否接受免疫治疗都相似。在 VEGF 相关事件中，蛋白尿、高血压和出血的发生率分别为 10%至14%，但通常都是低级别的。3 级出血率低于 1%。静脉和动脉血栓事件在两组中相似。我想在这里暂停一下，谈谈在亚洲患者中看到的高度验证性和强大的安全性特征，这也通过这项研究的结果在全球范围内得到了验证，我们看到了普遍一致的结果。这再次将 Ivonescimab 与先前研究中同时使用 PD-1 和 VEGF 单克隆抗体的结果区分开来，也与以往抗血管生成治疗相关的毒性有所不同。总而言之，Ivonescimab 在第三代 TKI 治疗进展后的 EGFR 突变非小细胞肺癌患者中，提供了显著且具有临床意义的无进展生存期获益，
发言人 4 26:46
风险比为 0.52，这在包括脑转移患者在内的预定亚组中保持一致，也与包含了所有患者（包括所有西方患者）的总 PFS 分析结果一致。总生存期显示出有利趋势，风险比为 0.79。缓解率和缓解持续时间也得到提高。Ivonescimab 的耐受性良好，3 级或更高级别的出血事件低于 1%，导致停药或死亡的不良事件发生率非常低。大多数不良事件的发生率在两组之间相似。关于这个特定适应症，我想补充一点，正如 Dave 早先提到的，这些患者的治疗选择非常有限。对于 EGFR 突变阳性、在第三代 TKI 治疗后进展的非小细胞肺癌患者，可用的选择非常少，在美国只有一个获批的方案，即埃万妥单抗联合化疗。该方案是基于与我们在此看到的 PFS 获益相当的跨试验比较数据获批的，并且在总生存期上有一个有利的趋势，但没有显示出统计学上的显著获益。
发言人 4 28:18
我还想指出，根据不仅限于这个特定适应症的数据，而是整体呈现的数据，这两种方案（Ivonescimab 方案和埃万妥单抗方案）在耐受性上可能存在有意义的差异。这凸显了 Ivonescimab 和 HARMONi 方案可能为该领域的患者带来的特定价值，为医生和患者提供了一个具有差异化作用机制的选择。
发言人 4 28:48
重要的是，我们要感谢患者及其家属、研究中心人员以及 Summit 和 Akeso（康方生物）团队，感谢他们在执行 HARMONi 试验中共同扮演的许多角色。讲到这里，我想把时间交还给 Dave。
发言人 7 29:07
谢谢。
发言人 3 29:08
最后，还有一点我想强调。如果你看一下这项研究对我们正在进行的其他一线非小细胞肺癌三期研究的“启示”（read-through），大家都会同意，经过靶向治疗的 EGFR 突变非小细胞肺癌，在生物学上与驱动基因阴性的一线非小细胞肺癌有很大不同。
发言人 3 29:28
现有的治疗选择是，无论 PD-L1 状态如何，PD-1 疗法无论是否联合化疗，都是绝对的标准治疗。在一线驱动基因阴性肺癌领域，同样的 PD-1 疗法在多项多区域研究中，并未在 TKI 治疗后的 EGFR 突变患者中显示出 PFS 或 OS 获益。Ivonescimab 显然优于先前研究中 PD-1 单克隆抗体的结果。从市场机会的角度来看，处于 HARMONi 研究这种状况的 EGFR 突变肺癌患者数量较少，占 Ivonescimab 长期潜在市场机会的不到 5%。因此，当我们审视这些更大的一线治疗领域时，总生存期将非常重要。HARMONi 研究中总生存期的高度一致性结果，考虑到当今环境并寻求区域一致性，特别是北美地区的结果，其在风险比和中位数上都表现出区域一致性，这对我们展望 HARMONi-3、HARMONi-7 及未来的研究来说是非常令人鼓舞的，因为在那些研究中总生存期将至关重要。昨天公布的这些结果非常令人鼓起，它们展示了 Ivonescimab 在区域间一致的表现，以及其突破历史上免疫疗法难以奏效的领域的能力。在这个领域，以往研究中 VEGF 疗法在总生存期方面收效甚微。这继续验证了 Ivonescimab 为广大实体瘤患者带来重大改变的机会。谢谢团队。现在，我们来看看是否有任何问题需要我们团队回答。请开放提问线路。
发言人 2 31:21
提醒一下，如需提问，请在您的电话键盘上按星号键和 1。我们请求您将问题限制在一个。我们的第一个问题来自花旗集团（Citigroup）的 Miguel。请提问。
发言人 8 31:39
嗨，谢谢你给我提问的机会。请评论一下 HARMONi 研究在监管互动方面的下一步计划。想必你们会与 FDA 开会讨论这些结果。你们会用当前的 OS 数据切片去讨论，还是会等待可能下一次的数据切片？另外，您能评论一下 FDA 对于支持美国批准所需证据水平的要求吗，特别是在美国患者的数据以及 OS 的整体统计学显著性方面？
发言人 3 32:15
谢谢。我们认为数据非常令人鼓舞且可行。我们之前披露过，FDA 希望在这项研究中看到具有统计学显著性的总生存期获益。我想说的是，我们昨天公布的这次分析的数据截止日期是 2025 年 9 月。显然，这个数据至今只有几天。我们对这些数据感到非常鼓舞。但我们确实需要采取适当的下一步措施，以确保我们为 Ivonescimab 提供最佳机会，使其能尽快惠及患者。我们计划在未来几天和几周内最终确定这一战略。
发言人 8 32:57
好的，谢谢。然后我还有另一个问题。
发言人 2 33:05
下一个问题来自高盛（Goldman Sachs）的 Salveen Richter。请提问。
发言人 9 33:11
早上好。感谢您给我提问的机会。关于在中国和非中国地区之间观察到的 PFS 差异，您有什么假设来解释其驱动因素吗？
发言人 3 33:27
我先说几句，然后看看其他人是否有补充。通过总 PFS 分析，您可以看到，当您将这些曲线与初步 PFS 分析的曲线叠加时，它们是高度一致的。这是一种非常直观的方式来展示它们的高度一致性。当您纳入西方患者时，两个时间段的总风险比（0.52 到 0.57）高度一致。区域差异也高度一致，置信区间高度重叠，这在幻灯片中有所体现。因此，我们不期望亚组的风险比数值完全相同。特别是对于患者数量较少的小亚组，具体数字会有一些变异，但这正是关于 PFS 的讨论。
发言人 3 34:19
在长期随访中，亚洲患者和西方患者的中位 PFS 都与整个研究的中位数相差在 0.1 个月以内。因此，这些在统计上是高度一致的结果。而对于总生存期，您可以看到压倒性的、明确的一致性，中位总生存期在各地区间高度一致，西方地区和亚洲地区的中位数几乎完全相同。因此，在这些患者中，对照组的中位总生存期为 14 个月，而 Ivonescimab 组的中位总生存期在 15.7 到 17 个月之间，所以总体上是高度一致的。
发言人 4 35:11
我只想补充一点，在我之前的评论中，我们强调不要过度解读亚组分析，因为你不能单独评估每一个，它们只是用于产生假设。
发言人 4 35:26
但我认为，当我们审视这些亚组时，我们应该感到放心。
发言人 6 35:31
基于地理位置的 PFS 和...
发言人 5 35:34
总生存期，
发言人 4 35:36
这些结果以一种令人放心的方式回答了这个问题，即这并非特定于中国的获益，总体来看非常强劲，尤其是在目前备受关注的北美人群中。
发言人 4 35:55
即使我们不想说这更好，但也绝对没有任何迹象表明它更差。我认为这非常令人放心，我们不仅在这里，而且在其他研究中也看到了来自中国的令人印象深刻的观察结果，这丝毫没有表明这是一种止步于中国国境的益处。
发言人 2 36:29
我们的下一个问题来自 TD Cowen 的 Tyler Van Buren。请提问。
发言人 7 36:35
我是替 Tyler 发言的 Greg。祝贺你们获得这些数据，并感谢您回答我的问题。我很想听听，在这次会议上，医生们在看到这份数据集后有什么反馈？
发言人 10 36:48
我…
发言人 4 36:50
我是 Jack West。在与来自美国、世界各地甚至亚洲的同事们进行的所有交谈之间，我几乎没有时间睡觉。我想说，这很有趣。大家都知道，对于西方媒体报道的结果，存在着各种复杂的信息和反应，主要是在金融领域。但我的同事们则表示祝贺，他们认为将 OS 结果描述为“负面”或许应该打上一个星号，或者附带一个说明，即这项研究面临许多实际挑战。我们已经承认了序贯入组的性质，以及事后看来最终 OS 分析的时机“不合时宜”。但当你真正审视所取得的成就——风险比为 0.79，p 值的位置——这可不是风险比 0.89 和 p 值 0.62。我们不希望这有可能成为一个“假阴性”的结果。
发言人 4 38:24
所以，对于我的那些本周要回到诊所、接诊 EGFR 突变进展期疾病患者的同事们来说，他们表示会非常渴望使用 HARMONi 方案。他们会更倾向于这个方案，而不是其他选择。即使是一些对试验持批评态度的人，也承认这很可能是他们目前可用选择中的首选。所以，当你只看绝对的疗效、安全性以及我认为非常有利的耐受性，特别是与其他现有疗法相比时，我相信这是患者和医生们会热切欢迎的选择。他们还表示，他们认为这些结果总体上是非常有利的，并且不应低估 Ivonescimab 在正在进行的一线治疗试验中的潜在效用。
发言人 2 39:36
我们的下一个问题来自古根海姆（Guggenheim）的 Brad Can。请提问。
发言人 7 39:48
你好，很高兴听到你们的更新。我收到的一个主要投资者问题是，HARMONi 研究中 OS 风险比 0.78 这个数值能否随着时间推移而保持？我注意到，自从 Akeso 上次（我认为是 2023 年 12 月）切割 HARMONi-A 的 OS 数据以来，这次分析对亚洲亚组包含了额外 15 个月的随访。从这次分析中，关于 PD-1/VEGF 药物维持 OS 获益的能力，我们能学到什么吗？谢谢。
发言人 3 40:17
谢谢，Brad。我认为这是个好问题。我先具体谈谈这一点，然后我们可以引申。如果我们看 HARMONi-A，这是由 Akeso（康方生物）申办的研究，其患者人群与我们高度重叠，但不完全相同。大约 86% 的患者来自该研究，也就是那些接受过第三代 EGFR-TKI 治疗的患者被纳入了这里。但我们看到，在中国的药监局（NMPA）于 2023 年和 2024 年审批 Ivonescimab 的过程中，他们要求了 OS 分析。在 30% 的数据成熟度时，我们看到的风险比是 0.72。在 52% 的数据成熟度时（我所说的数据成熟度，是指总事件数除以研究中的患者数），我们看到的风险比是 0.80。当时有一些评论，担心 OS 获益会随着时间推移而减弱，就像历史上一些与抗血管生成治疗相关的研究那样。我们从一开始就坚持认为，30% 的数据成熟度是一个非常早期的切割点，这并非 Ivonescimab 独有的情况，而是一个更普遍的评论。但当你达到 52% 的数据成熟度时，如果不出意外，数据会趋于稳定。现在，我们在我们的森林图中看到的亚洲队列（并非完全相同的患者，但高度重叠）显示，总生存期的风险比现在是 0.76。我们在这里看到的不是总生存期获益的减弱，而是可比较、一致的结果。如果非要说，这还是朝着有利方向的轻微变动，但我不会就此做出更广泛的声明。但这是我们现在拥有的一个证据，表明在一个随机三期研究中对 Ivonesctimb 进行长期随访后，没有观察到总生存期获益的减弱。
发言人 3 42:47
我想说的另一点是，这主要解决了 VEGF 的部分。如果你看这项研究，以及昨天展示和我们网站上都有的幻灯片，你看一下对西方患者的长期随访，再看总生存期的 Kaplan-Meier 曲线。从我们的角度和观点来看，我们看到了一个我们认为是清晰存在的“免疫治疗拖尾效应”（IO tail）。这大致代表了我们在其他免疫疗法中看到的情况。因此，我们从数据中看到的是，Ivonescimab 的 PD-1 和 VEGF 两个组分都在发挥作用，并且其疗效特征与历史上看到的免疫疗法不同。你再次看到了一个向有利方向的轻微变动，我不会就此下更大的结论，但亚洲患者的风险比确实向有利方向变动了。虽然未公开细节，但我们的合作伙伴 Akeso 也宣布了他们的 HARMONi-A 研究在 OS 上达到了统计学显著性。这是他们的公告，他们没有提供更多数据，所以我就不多说了。但这也支持了同一点，即关于 Ivonescimab 的能力，它在这个领域的潜力和能做到的事情。
发言人 2 44:24
我们的下一个问题来自 Leerink（现为 TD Cowen Securities）的 Asthika Goonewardene。
发言人 11 44:33
嘿，各位，感谢你们回答我的问题和今天额外的电话会议。我有几个问题。关于那位讨论者（discussant）非常保守的观点，我认为有些 KOL 的评论可能有点苛刻。我想知道，你们对那位讨论者评论的最大分歧点是什么？其次，OS 曲线直到大约 9 个月才开始分离，这凸显了数据成熟度的重要性。
发言人 11 45:08
中国部分的数据随访时间更长。但对于早期曲线平坦的原因，你们有什么假设吗？
发言人 4 45:20
我没太听清第二部分，但我先回答第一部分。我先声明，Ramalingam 博士和我作为受人尊敬的同事和朋友已有 25 年的交情了。我们并非...开个玩笑。我们仍然是朋友。但我想说，对我而言，最大的问题在于他极大地轻视了总生存期数据切割中可预见、可理解的问题，即 OS 数据的相对不成熟性。我们之前已经预料到，随着我们从
发言人 5 46:20
对...的更长随访中获得更多数据，情况会如何发展，这将是一个重要的问题。
发言人 4 46:23
西方队列。
发言人 3 46:24
而且。
发言人 4 46:26
我们知道这会是个问题。我想说的是，问题在于可能把婴儿和洗澡水一起倒掉了。我们没有人声称这是统计学显著的。它不会是，事实就是如此。但正如我所说，作为临床医生，我们总是在现实中寻找真相，而试验并不总能提供明确的答案。我认为这个试验在开发和数据最终分析的方式上充满了挑战。所以我们不想不恰当地放弃真正有益的疗法。我担心的是，并且我也想说，这是基于过去 28-30 小时里与许多其他同事交谈得出的结论，我认为我们很多人都带着偏见，认为这一切终究都是抗血管生成的作用。所以如果这是你的观点，就很难克服这种偏见。我相信这里就是这种情况。我还想说，现实是 Ramalingam 博士并没有直接使用 Ivonescimab 或双特异性抗体的经验。我最近几个小时的一些对话是与那些真正使用过 Ivonescimab 的人进行的，他们对此非常投入，参与了这项或其他试验，并且是坚定的信徒。因为首先，他们把病人纳入试验后说，“你根本分不清谁被随机分到了安慰剂组，谁是 Ivonescimab 组。” 这是你非常希望在一种药物上看到的。他们也看到了他们认为是非常好的结果。没有什么能比得上这种临床经验。所以这是我的看法。我会说，没有人会说 Ramalingam 博士没有知识或不公平，但不一定。但我认为他的观点几乎是在公平的置信区间内最负面的了，尽管试验本身确实存在模糊性。这不能说是一个板上钉钉的成功。所以它有待解释。但我认为这是一个相当不客气的解释。更重要的是，并非我的看法，而是因为我所处的位置，有同事主动来找我说，他们在互相交谈，并且在没有任何利益关系的情况下，他们真的觉得那不是一个真正平衡和恰当的解释，尽管数据仍然有些模糊。
发言人 2 49:40
我们的下一个问题来自 Evercore 的 Cory Kasimov。
发言人 7 49:46
嘿，
发言人 3 49:46
早上好，各位。感谢回答我的问题。我承认这不是今天更新的主题，但关于你们对 Ivonescimab 最新的战略思考，有什么可以分享的吗？包括潜在合作的兴趣，以及像你们的合作伙伴那样，将 Ivonescimab 推进到其他肿瘤类型的三期试验的计划。谢谢。
发言人 12 50:10
...
发言人 5 50:11
我会说我们完全有打算和计划在未来几个月内，在一线治疗之外启动另外两项研究，以及在一线治疗内启动更多研究。你们会在未来几个月内从我们这里听到相关消息。关于战略，我们一直在寻求尽可能多且适当地扩展产品组合。
发言人 5 50:40
而且我们之前也提到过，我们对合作持开放态度，对吧？去进行合作，只要对双方都有利，对 Ivonescimab 有利，对所有患者有利，以确保药物能够被获取并简化开发。所以我现在可以感觉到，我们总是对所有这些战略发展持开放态度。
发言人 3 51:12
我只想重申一下关于继续开发 Ivonescimab 的评论。正如我们今年年初所说，我们完全打算继续，并且未来会有更多消息。所以我们期待晚些时候的进展。
发言人 5 51:31
对不起，我只能再补充一点，对吧？每个月我们都看到越来越多关于 Ivonescimab 的积极消息。你刚刚听说，对吧，几周前，我们的合作伙伴 Akeso 集团宣布了 HARMONi-A 的第一个 OS 数据，对吧？那是针对中国人群的 EGFR 突变患者。他们将在未来几个月内，在各种会议上提供更多更新。你已经知道，像 HARMONi-6，几个月前就提到过，数据很快就会在即将到来的会议上公布。而且我们的合作伙伴也提到，HARMONi-2 将会有更新，那个 0.77 的风险比，那是一个非常早期的切割点，更成熟的 OS 数据将在未来，我想说 6 个月左右公布。所以所有这些催化剂都是即将到来的近期催化剂，它们只会释放 Ivonescimab 的价值，并使我们能够大幅扩展。
发言人 2 52:38
我们的下一个问题来自富国银行（Wells Fargo）的 Mohit Bansal。
发言人 7 52:45
好的。非常感谢这次更新。
发言人 11 52:47
我…
发言人 7 52:48
我想回到昨天报告中讨论者的话题。
发言人 12 52:55
我完全理解数据成熟度等问题，但是...
发言人 8 53:00
我...
发言人 3 53:00
他...
发言人 7 53:01
他评论说，似乎西方患者
发言人 3 53:05
群体确实稀释了...
发言人 8 53:07
Ivonescimab 的效果。
发言人 3 53:10
总体上，
发言人 7 53:11
即使从缓解率的角度看，似乎也更低。
发言人 11 53:16
你对此有何回应？
发言人 3 53:19
因为我认为很多投资论点都依赖于中国数据能够推广到西方患者群体。那么，为什么你认为这不应该...
发言人 7 53:36
这不应该被解读为对你们更广泛的
发言人 8 53:39
肺癌开发项目的一个启示？谢谢。
发言人 4 53:44
据我所知，西方患者的缓解率实际上显示出 Ivonescimab 组和安慰剂组之间的差异比在亚洲看到的更强，即使绝对数字不同，但相对差异，即它们之间的 delta 值，实际上更大。
发言人 4 54:14
我认为我们不会在“西方患者稀释了亚洲患者的效果”这个一般性结论上有所分歧，但这是一个时间依赖性问题。是的，如果你在西方患者中有不成熟、随访时间短的数据，再加到来自中国的更成熟的数据中，短期内你会削弱效果。但这并不意味着长期来看情况也是如此。这就是为什么我会说，做那个最终切割点的时间非常不合时宜。但如果基于西方的事件数量的时间安排，能够修正为实际在西方启动试验并运行所需时间的延迟，那么现在我们讨论的方式就会不同。这也是我的一些同事所说的。当我们把这说成一个负面试验时，你说的是少数几个患者的结果。如果结果反过来，这将会在各方面被誉为一次胜利。所以我认为，记住这是一个非常依赖时间的效果是很有价值的。非常不幸的是，官方的、主要的 OS 分析就是在那时完成的。是的，它确实在那个时间点稀释了效果。但我们已经看到并期望在未来看到，如果后续工作完成，任何随访都将证明 OS 至少是稳定，甚至随着时间的推移而不断改善。
发言人 3 56:17
我只想补充一点，这是 Jack 刚才关于缓解率的评论。不一定能直接拿 HARMONi-A 的总缓解率来比较。要记住，那项研究中有 14% 的患者没有进入这项研究，他们继续接受第三代 TKI 治疗。所以这些数字不一定完全相同。因此，我认为，在谈论缓解率的稀释时，这个结论可能有点过头了。
发言人 4 56:49
因为那并不是完全相同的、实际进入 HARMONi 研究的人群。没错。
发言人 2 57:01
我们的下一个问题来自 Cantor Fitzgerald 的 Eric Schmidt。
发言人 7 57:08
替 Eric 提问。非常感谢您回答我的问题。我只是好奇，您是否能解释为什么欧洲患者在这项研究中表现稍差一些，以及北美患者的 PFS 风险比是多少？
发言人 4 57:31
问题是关于欧洲患者的情况。
发言人 5 57:37
患者以及他们为什么表现得不太好。明白了。
发言人 6 57:41
我认为这也很重要，对吧？从分析的角度来看，对吧？我们有一个我们预先设定的亚组。这项研究是按地区分层的，将欧洲和北美合并在一起。但最重要的一点是，要看这些西方患者的 PFS 和 OS 结果。当我们具体看欧洲时，这有点像 Jack 也谈到的。欧洲有两个问题。一是它实际上是该地区内最小的子集，比北美地区小。除此之外，它开始入组的时间很晚，对吧？因为研究总是先在美国，特别是加拿大开始入组，然后几个月后才在欧洲开始。我并不担心欧洲患者的情况。我知道在这个特定的讨论中，我们谈论了很多关于亚组的问题，并试图单独看待每个亚组。但我认为我们可以说的是，这里没有哪个亚组在预设的分析中显示出任何损害。也没有哪个亚组压倒性地驱动了获益。这才是看亚组的真正目的。你不能把每个单独的数字拿出来，用到一个充满变异和噪音的临床研究中，并期望数字会完全完美，彼此完全一致，完全相同。这就是我能补充的。
发言人 3 59:34
我想说的是，我看了一些我们没有利益关系的不同研究。但昨天，FLAURA2 研究公布了总生存期结果，比较了奥希替尼联合化疗与奥希替尼单药在一线 EGFR 突变非小细胞肺癌中的疗效。宣布的结果是具有统计学显著性的获益，这应该被视为患者的胜利。但在那之下，他们披露的森林图中，在区域差异方面，他们定义的一个区域亚组的总生存期风险比是 1.00。对吧？但人们并没有在讨论这件事。我同意他们不应该讨论，因为正如刚才所说的一切。你那么深入地研究个别亚组，就开始有点吹毛求疵了。所以我认为重要的背景是，一些分析，比如看这里某些点的微小差异，比统计学意图应用的范围要更细致，尤其是在亚组的亚组上。
发言-人 4 01:00:52
另外一件事是，我认为业界和更广泛的世界一直在关注，Ivonescimab 和一些其他在中国看起来很有希望的药物，是否在中国以外也有效？但如果你看到在西方人群中有好的结果，那么从生物学上来说，一个在北美非常有效，但在生物学上非常相似的欧洲却没有效果，这是难以置信的。所以我认为很难分清楚，为什么中国和北美看起来惊人地相似，但却与欧洲人群不同。
发言人 2 01:01:54
我们的下一个问题来自 Piper Sandler 的 Kelsey Goodwin。
发言人 9 01:02:01
嘿，早上好。感谢回答我的问题。关于锁定亚洲人群的 OS 数据，但继续随访北美和欧洲人群，这一点在任何时候是否与 FDA 达成过一致？以及是否有先例？谢谢。
发言人 6 01:02:21
我能说的是，我们没有就这个额外的长期随访与 FDA 深入讨论细节。我们讨论过，审视这些数据是有价值的，因为西方患者数据的成熟度本身就提供了信息。而亚洲患者的成熟度在 OS 初步分析时已经完全达到并耗尽了。它已经超过了两组的中位 OS。在很长一段时间里，实际上很难......病人最终都会死亡。我不知道你认为有哪个临床研究能做到这一点。这是一种合适的分析方式。它改变了其中的检验，但这是合适的。我们从一开始就承认，我们的意图是在初步分析后对西方人群进行长期随访。
发言人 3 01:03:20
我认为这在五月份已经说得很清楚了。
发言人 2 01:03:27
我们的下一个问题来自 Leerink Partners 的 Daina Graybosch。
发言人 9 01:03:35
嗨，谢谢你的问题。假设你们最终没有基于这些数据获得 FDA 的批准。在这种情况下，你们会再次进行一项试验吗？如果会，你们将如何设计那项试验？
发言人 4 01:03:55
嗨，Daina，谢谢...
发言人 3 01:03:56
你的问题。我是 Dave。我想我可能会回到我刚才的评论，关于这项研究的数据截止日期最终在九月份，这没有给我们很多机会来规划下一步，包括与监管机构的互动，我们将如何推进，下一步的重点是什么。
发言人 3 01:04:21
所以我不确定我们现在到了可以谈论更多的地步。
发言人 2 01:04:32
我们的下一个问题来自 Jefferies 的 Clara Chen。谢谢。
发言人 10 01:04:38
嗨，早上好。感谢回答我们的问题。对于 HARMONi 研究，你们是否计划提供任何额外的分析，特别是在未来的某个数据截止点提供来自西方人群的总生存期数据？还是这将取决于你们稍后的监管互动？另外，对于即将公布的 HARMONi-6（Ivonescimab 联合化疗用于一线鳞状非小细胞肺癌）的数据读出，您能分享我们应该期待看到的数据范围吗？以及您认为成功的标准是什么？谢谢。
发言人 3 01:05:17
谢谢，Clara。我认为对于第一个问题，是的，正如你暗示的答案，我认为这将与进一步的互动有关。关于第二点 HARMONi-6，我只想谨慎一点，因为那是我们的合作伙伴 Akeso 申办和进行的研究。我们非常期待这些数据被分享。然而，关于成功的标准，对吧？我认为这些是预先定义的统计分析。对照组显然是一个非常高的标准，即 PD-1 联合化疗。重要的是，从时间角度看，这是一次中期 PFS 分析的成功，对吧？所以希望这些标准在各方面都很高，包括高质量的对照组，以及先前无法用抗血管生成疗法治疗的患者人群。
发言人 3 01:06:19
这是 PD-1/VEGF 双特异性抗体 Ivonescimab 的一个重要组成部分。
发言人 4 01:06:27
你在谈论用一种骨髓抑制性双药化疗联合 Ivonescimab 治疗大约 266 名晚期鳞状肺癌患者，并且能够完成试验，而不是停止它。我相信没有新的安全信号，我们将会看到数据，但伴随着疗效，其安全性对于临床界来说将是非常令人放心和重要的。
发言人 3 01:06:53
我们对下一步的数据非常兴奋，但即使如此，这仍然是 Akeso 申办和进行的研究，所以我言尽于此。
发言人 2 01:07:05
我们的下一个问题来自 Citizens JMP 的 Reni Benjamin。
发言人 12 01:07:10
嘿，早上好，各位。感谢回答问题并祝贺这些数据。或许基于这些数据，您能谈谈这些微小的差异可能如何影响你们未来三期试验的统计计划吗？我们是否可以预期入组的患者数量会有任何变化，以确保统计学显著性得以保持？另外，你们是否在进行任何其他额外的评估，以了解这些患者在进展后可能会接受什么治疗？以及这是否因地理区域而异？
发言人 6 01:07:50
我先回答第二个问题，然后你再回到第一个。我们已经研究了 HARMONi 研究的后续治疗。很明显，由于现实情况，对照组的后续治疗进展得远比 Ivonescimab 组要快。对照组中接受治疗的患者比例已经高得多。在对照组中，有 50% 或更多的患者已经开始接受二线治疗。我们看到的二线治疗非常符合我们的预期，大部分是额外的化疗。但有一个有意义的队列，大约 20% 的患者也接受了进一步的 EGFR 靶向治疗或新型疗法。这对我们来说很重要。还有一部分患者接受了进一步的抗血管生成治疗。
发言人 3 01:08:52
好的。我想关于第一个问题，我重申一下之前的评论，即考虑到九月份的
发言人 13 01:09:02
数据截止日期。
发言人 3 01:09:03
我认为花点时间来审视一下目前的情况是很重要的。
发言人 2 01:09:15
我们的最后一个问题来自瑞银（UBS）的 David Dai。
发言人 14 01:09:21
好的。感谢回答我的问题。关于基于事后分析（ad hoc analysis）的名义 p 值，我很好奇你们做了什么样的研究分析来得出这个名义 p 值？同时，想知道你们认为 FDA 会如何看待这个名义 p 值，因为它现在小于 0.05？他们有没有可能认为这是有利的，并可能基于此批准？
发言人 6 01:09:55
我来回答第一个。我不是统计学家。所以我只能根据我对此的理解来评论。在计算 p 值方面，基于 Kaplan-Meier 方法的一般方法论，在初步分析和这次分析之间是相同或相似的。我们已经非常直接地表达了，我们知道我们没有达到统计学显著性。我们不是在解释这一点，但评估它的工具仍然是 p 值。它衡量的是一个给定数据集中有多少变异性或不确定性。如果你看，因为我们在这里不是说显著性。它更多的是描述性的，表明在这个长期随访分析中，数据处理的变异性不大，以及其方向性和稳定性，对吧？这正是我们所寻求和纳入的，显然，这是在随访了西方患者之后。
发言人 4 01:11:18
关于 FDA...
发言人 3 01:11:19
是的。
发言人 3 01:11:21
关于 FDA，我们对与 FDA 的合作怀有高度的尊重和感激，包括感谢他们从这个过程一开始就与我们合作。正如我们所说，在 2023 年 1 月获得 Ivonescimab 授权后，我们做的第一件事就是去 FDA，寻求将一个单区域研究扩展为多区域研究的方法。
发言人 3 01:11:51
因此，我们对 FDA 所做的工作以及整个合作与努力怀有极大的尊重和感激。所以我认为评论我们认为他们会如何看待某件事，对我们来说感觉不合适。我们将相信我们的工作是有说服力的。但关于我们认为 FDA 会如何看待它，我不会评论。如果真是那样，我们通过更多细节来阐述是非常重要的。
发言人 13 01:12:28
Dave，我是 Bob Duggan。我想补充你的评论。有几点需要指出。在试验启动时，我们非常感激 FDA 介入并允许我们纳入中国数据来完成这项试验。那是人们没有预料到的。事后看来，他们显然做出了正确的决定。但在当时，我相信我们所有人都低估了北美医生在不仅是对双特异性抗体这种新事物，而且是对中国数据的保守和谨慎程度。
发言人 13 01:13:15
这是第一次，我们花了很多时间才积聚动力，可以说，才从跑道上起飞进入空中。这就是为什么试验的预计完成时间比我们能够正确评估的要短一些。这是唯一的原因。
发言人 3 01:13:41
很多人...
发言人 13 01:13:42
这是我们延长并允许数据成熟度达到均衡的唯一原因，这样才能对反应进行公平的分析。你可以从统计数据中清楚地看到，我们这样做是一个非常好的主意。最后一点评论。我知道你们有些人第二个问题被打断了。你们中的许多人都适当地问了第二个问题。如果你的第二个问题你仍然感兴趣并且我们没有回答，请随时提问。
发言人 2 01:14:22
由于没有更多问题，我现在将电话转回给 Dave Gancarz 做结束语。
发言人 3 01:14:35
非常感谢。我们正在确认刚才那位提问者是否还在。但总而言之，我认为我们很感谢 Bob 的补充评论，也感谢团队的参与。对于这份更新的数据分析和昨天的报告，我们目前的状况感到非常满意。我现在想借此机会感谢各位参加今天的电话会议以及你们的关注。并提醒大家，网络直播的存档版本将于今天晚些时候在我们的网站上提供。就到这里，非常感谢，祝大家今天愉快。
发言人 2 01:15:16
感谢您今天加入我们。今天的报告到此结束。您现在可以挂断电话了。
发言人 1 01:15:22