传奇生物 CEO黄颖9月9日做客播客节目（文字稿）
播客节目Vanguards of Health Care
传奇生物（Legend Biotech）致力于将细胞疗法主流化的竞赛
播客文稿
章节
00:17
发言人 1
欢迎收听新一期的《彭博情报医疗健康先锋》播客，我们在这里与引领医疗行业变革的领袖们对话。我叫 Sam Fazelli，是彭博情报（彭博社的内部研究部门）的一名医疗健康分析师。今天我非常激动地欢迎黄颖（Ying Huang）博士，他将与我们谈论他所执掌的公司——传奇生物。这是生物技术领域伟大的成功故事之一，他们经历了许多初创生物技术公司所面临的困境——最初眼中只有希望，而如今他们已有产品上市。这不仅是一款普通的产品，更是一款真正改变了多发性骨髓瘤 (multiple myeloma) 治疗格局的产品。因此，我非常高兴能邀请到黄博士。感谢您的加入。本次对话将分为三个部分。当然，大部分内容将围绕传奇生物、其产品和研发管线 (pipeline) 展开。但我想先从您的个人经历开始。您有着非常有趣的职业背景，曾任职于投资方，也做过分析师，现在则是一家公司的首席执行官（CEO）。请告诉我们这一转变是如何发生的？您是如何进入华尔街的？请和我们分享您的故事，可以从您最早的求学经历、大学时代以及您的动力谈起，我们对此都非常感兴趣。
01:41
发言人 2
首先，非常感谢 Sam，也感谢彭博邀请我和传奇生物。我的职业道路确实有些非同寻常：从一名科学家，到华尔街的股票研究分析师 (equity research analyst)，再回到业界，如今成为传奇生物的首席执行官。我的专业背景是科学家。大学时我主修化学。之后来到美国，在纽约哥伦比亚大学攻读博士学位。博士毕业后，我直接加入了一家名为先灵葆雅（Schering-Plough）的大型制药公司，该公司在被收购后现已成为默沙东（Merck）的一部分。我在那里作为药物化学家 (medicinal chemist) 工作了九年多，在实验室一线工作，并领导一个科学家团队，主要从事心血管 (cardiovascular) 和中枢神经系统 (CNS) 疾病领域的项目。在先灵葆雅职业生涯的末期，我决定去商学院深造，因为我对商业领域产生了浓厚的兴趣。我最初的打算是利用我的科学专长以及在葛兰素史克（GSK）和先灵葆雅学到的技能，进入业务拓展 (business development) 或授权许可 (licensing) 领域。但我走了一条弯路。那是在金融危机之前的2006年，我商学院的同学绝大多数都来自银行。我偶然发现了一个股票研究领域的机会。于是在2007年，我成为了一名初级分析师，为一位生物技术分析师工作。我留了下来，因为我发现能够与这么多不同的公司交流，探讨它们针对不同疾病的各种分子 (molecules)，实在是太吸引人了。这让我大开眼界，因为我在先灵葆雅的九年职业生涯里，只参与了三个项目；而作为一名股票研究分析师，我突然间接触到了如此多的前沿科学和开发突破性疗法的激情。于是我留在了华尔街，工作了十二年。我最后一份工作是在美国银行美林证券（BofA Merrill Lynch），担任首席分析师和董事总经理，负责该行美国生物技术板块的研究。2019年，我和传奇生物当时的CEO有一位共同的朋友。我们当时聊到如何将一家处于临床阶段 (clinical stage) 的私营生物技术公司推向公开市场 (public market)。几周后，我接到了一个电话，说传奇生物有一个职位空缺，他们正在招聘首席财务官（CFO）。于是我毅然决然地在2019年夏天加入了公司。我们在2020年带领公司上市，同年晚些时候，我被董事会任命为传奇生物的首席执行官。这大概就是我走到今天这一步的经历。
04:43
发言人 1
您需要搬家吗？
04:44
发言人 2
不用，我本人没搬家。因为我是在纽约市上的学，之后在新泽西的一家制药公司工作，所以毕业后我一直住在新泽西州。所以，我并没有因为工作变动而搬家。
04:57
发言人 1
这个职业转变真的很有趣。我在投资银行做了27年的研究分析师，简直无法想象我是怎么做到这么多年的。我是在1998年于英国伦敦金融城开始我的职业生涯的。我热爱这份工作的原因之一就是你所接触到的多样性，与各种各样的人交谈，你总是在学习。而您的职业生涯正好经历了从专注于三个项目，到后来在销售端从事宏观广泛的工作，再回到一家公司，专注于特定的领域。我们可以谈谈其他药物，但核心产品显然是 Carvykti，一种多发性骨髓瘤 (multiple myeloma) 的疗法，等等。我猜想，因为您之前有过实际的运营经验，所以这个转变对您来说应该很容易。
05:46
发言人 2
Sam，我不会说这很容易。如果说“容易”，那就太轻描淡写了。但我可以告诉你，尽管我在华尔街的职业生涯非常稳定，我热爱我的工作，享受与众多不同公司、不同科学家探讨治疗领域的最新突破，但我的心始终在产业界。因为我会说，“一日为科研人，终身是科研人”，对吧？我最大的遗憾之一，就是在2007年离开产业界时，尽管在实验室辛勤工作了那么多年，我却未能与任何一个获得FDA批准的药物产生关联。这可能是我当时离开的最大遗憾。所以，帮助开发一款最终能让患者受益并获得FDA批准的药物，一直都是我的梦想。这可能是我离开美国银行并加入传奇生物的最主要原因。这不是一个容易的决定，毕竟一个人一生中能有多少次职业转换的机会呢？风险很大，因为你永远不知道结果会怎样。不幸的是，经过近百年现代药物研发的历程，一个候选药物 (drug candidate) 成功的几率始终徘徊在10%左右。每十个进入首次人体研究 (first-in-human studies) 的候选药物中，只有一个最终能成为被FDA批准的药物。我深知其中的风险，但我内心有一种强烈的渴望，我真的非常想亲身参与一款药物的研发。我在 Carvykti 身上看到了这种可能，这也是我下定决心的最大原因。所以，我不会说这个转变是轻松的。恕我直言，我认为这是一个非常有成就感的转变。作为一家生物技术公司的CFO，我认为工作通常分为两部分。一部分是我所说的“对外”工作，因为你需要融资，需要与投资银行家、买方投资者合作，为公司引进资本，然后部署资本，最终实现上市。我可以说，在华尔街工作了十二年后，我对这部分工作相当熟悉。另一部分是“对内”工作，包括会计、报告、预算、开支追踪和长期规划。我花了一些时间才适应过来。我很幸运，我有一个很棒的团队，他们帮助我迅速上手。而且，我们还有强生（Johnson & Johnson）这个合作伙伴，我也从他们那里学到了很多。所以，虽然花了一些时间，但我可以说我逐渐喜欢上了CFO这份工作。大约一年半后，我被任命为CEO。坦白说，那感觉就像用消防水管喝水一样，因为你突然之间要负责公司的方方面面，从药物发现、研究、开发、生产，到最终的商业化。有很多东西要学。但正如你所说，在华尔街做分析师最令人兴奋的一点就是你总是在学习。我认为，经过十二年的分析师生涯，我已经做好了充分的准备，因为我的心态就是“每天都在学习”。这帮助我顺利过渡到了CEO的角色。
09:28
发言人 1
是的，这正好帮助我们顺利地过渡到关于传奇生物的讨论。我记得，如果我记错了日期请纠正我，最初的数据是不是在2018年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的？
09:44
发言人 2
是2017年的ASCO年会。
09:46
发言人 1
2017年，好的。我记得我当时站在海报前，我们稍后会讨论传奇生物的具体业务，当时所有人都觉得：“好吧，我们不相信这个完全缓解率 (complete response rate, CR) 的数据”，或者不管那个数字是多少。当时没人相信。当然，后来强生公司（Johnson and Johnson）达成了这笔交易，然后人们才想：“好吧，看来不是没人相信”。很明显，强生是相信的。请给我们讲讲传奇生物的故事和历史，它是如何诞生的？当然，你们也进入了一个当时正在被逐步验证的领域——细胞疗法 (cell therapy)、工程化细胞 (engineered cells)、T细胞 (T cells) 等等。我们会谈到这些，但请先给我们介绍一下传奇生物的背景。它成立多久了？它又是如何凭借一款可以说目前是最好的CAR-T (嵌合抗原受体T细胞) 疗法，也是最好的骨髓瘤疗法之一，站到今天这个位置的？
10:43
发言人 2
是的，我想说，这是一个非常精彩的故事。公司实际上是在2014年成立的，十多年前。它最初是从一家母公司分拆出来的，那家母公司专门从事合同研究组织（CRO）和合同开发与生产组织（CDMO）业务。孵化出传奇生物的公司是金斯瑞（GenScript），金斯瑞是一家CRO公司，为大型制药公司等企业客户提供大量服务。在这个过程中，金斯瑞在抗体筛选 (antibody screening)、抗体优化 (antibody optimization) 甚至抗体生产方面积累了专业知识。然后在2014年，一个由九位科学家组成的团队从金斯瑞分拆出来，致力于治疗药物的研发。显然，凭借在抗体开发和优化方面的所有经验，他们知道自己想做与抗体相关的项目。但在2014年，CAR-T还是一个非常早期的概念。所以他们决定：“嘿，我们为什么不研究CAR-T呢？因为这是一个全新的治疗领域，我们并没有真正落后。”当时，有两个显而易见的治疗靶点 (therapeutic targets) 选择。一个是 CD19，当时诺华的Kymriah或吉利德的Yescarta已经处于研发阶段了。另一个靶点可能验证较少但更有趣，那就是 BCMA（B细胞成熟抗原）。但我想，或许是幸运，或许是出于他们的科学洞察力，团队决定专注于BCMA。大约两年后，我们设计出一种结构，当时它的代号是 LCAR-B38M。公司在2016年开始了首次患者研究。在2017年的ASCO年会上，我们首次公布了来自首批35名患者的数据，这项试验我们称之为LEGEND-2，是一项I期首次人体研究 (Phase I first-in-human study)。就像你提到的，它的缓解率 (response rate) 是100%，简直好得令人难以置信。事实上，我当时就坐在那个会议室里。我记忆犹新，因为当时作为美国银行美林的分析师，我同时关注新基（Celgene）和蓝鸟生物（Bluebird Bio）。我听了那场报告，数据显然非常出色。可以说，比蓝鸟和新基的bb2121数据还要好。所以，作为一名分析师，我的第一反应就是想去研究一下传奇生物这家公司。但你知道吗，Sam，我找不到任何与这家公司相关的信息，因为当我用谷歌搜索时，它甚至没有一个网站。所以，不出所料，包括我自己在内的许多听众都在质疑：“这是真的吗？”因为这家公司太神秘了，它真的存在吗？我对投资者、公司、竞争对手和其他人的负面反应一点也不感到惊讶。但故事是这样的：在那间会议室里，口头报告一结束，一位来自强生（J&J）的资深临床医生就走到讲台前，邀请我们的科学家去强生开会。他们去了，然后整个事情就开始了。强生开始了尽职调查 (due diligence)，大约六个月后，传奇生物与强生签订了一份全球合作协议 (global collaboration agreement)。我当然不会在这里讨论谈判和尽职调查的所有细节，但我可以告诉你，强生团队做了非常非常深入的尽职调查。这给传奇生物的团队留下了深刻印象，因为他们显然在核查所有细节、查找所有数据和原始数据 (raw data) 方面非常谨慎。我认为，正是这一点给了强生团队签署这样一份协议的信心。因为在2017年，我们与强生签订协议时，这是当时来自中国的分子药物中最大的一笔交易，首付款 (upfront payment) 高达3.5亿美元。不仅如此，我们还达成了一项50/50的协议。这并非标准的授权许可协议，相反，传奇生物将在这次合作的几乎所有方面扮演非常积极的角色。这是一项50/50的交易，我们支付所有成本的50%，包括临床试验、研究、商业化和设施的资本支出 (CAPEX)，当然，我们也将获得与强生分享的50%的利润。所以，这是一项里程碑式的交易，因为它验证了科学设计，验证了来自中国的数据集，并将我们推向了世界舞台。
15:49
发言人 1
是的。通常情况下，这种速度和规模的交易，在当时中国还不是（生物医药交易）热门地点的背景下是非常少见的。现在我们的数据显示，10%到15%的交易，甚至更高比例的大额生物医药交易都来自中国。但在那个年代，这样的交易屈指可数。所以，当时是有竞争的局面吗？
16:15
发言人 2
是的，竞争相当激烈。我们在这个过程中有多个合作方在洽谈。
16:20
发言人 1
好的。我认为强生一直以来都是我所关注的最成功的授权合作方之一。他们有些交易失败了，但也有一些交易为他们带来了惊人的回报。例子比比皆是，Darzalex显然是另一个。最终，他们可能成为了骨髓瘤领域最好的合作伙伴，因为他们几乎拥有骨髓瘤领域的所有产品，可能除了小分子药物。好了，关于历史我们已经谈得够多了。现在让我们谈谈具体细节。为了让听众了解我们正在谈论的内容，我想先设定一下场景。我们谈论的是CAR-T细胞 (嵌合抗原受体T细胞)。它们是经过工程化改造的。它们从患者体内提取，在实验室中进行工程化改造，然后再输回给患者。所以这其中涉及很多步骤，绝不是最简单的过程，但正如您展示的数据以及其他研究所显示的，它的活性极高。这些工程化细胞被制造出来后，患者显然需要等待一段时间才能拿到产品。我们称之为细胞疗法 (cell therapy)。这显然是T细胞疗法，我为了简化就这么称呼它。一个宏大的问题：细胞疗法的未来走向何方？
17:37
发言人 2
我认为，在T细胞疗法的发展中，我们仍处于非常早期的阶段。我们都熟悉第一位接受CAR-T细胞疗法的患者的故事，那就是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Emily Whitehead。那是第一次的经验，而且发生的时间并不久远。所以，对于那些持怀疑态度，认为细胞疗法将永远是一种小众疗法的人，我恕难苟同，因为我认为我们还处在非常早期的阶段。如果你回顾一下这个行业的起源，比如生物技术产业，大约是在上世纪70年代末或80年代初，像安进（Amgen）或基因泰克（Genentech）这样的公司成立了。回想当时，许多业内人士会说：“这些生物制剂 (biologics) 永远不会成为主流，因为制造成本太高，产量太低，价格又贵，谁又愿意接受注射呢？”当时，整个行业都是由口服药主导的。但是，看看今天，看看我们所处的位置。如今全球最畅销的药物Keytruda，就是一种PD-1抗体，一种单克隆抗体 (monoclonal antibody)。然后，即将成为最畅销药物的GLP-1激动剂，也是注射型的多肽 (peptides)。所以，我认为你说的没错，你提到了制造时间，提到了收集细胞的过程。但我相信科学将继续进步，我们未来会有各种技术突破，使细胞疗法成为一种非常有竞争力的治疗模式。例如，现在我们实际上可以把从细胞采集到产品输注（vein-to-vein）的时间缩短到一个月以内。是的，是一个月，但你不需要等那么久。现在，如果你想一下我们能为患者提供的潜在疗效。两个月前，我们在芝加哥的ASCO年会上公布了数据，因为我们对CARTITUDE-1研究的患者进行了至少五年的随访。三分之一的患者，这些是末线、经过多线重度预处理的患者，当时已经用尽了市面上所有的治疗选择。现在，在一次Carvykti输注后，他们可以拥有一个长达五年的无治疗期。
19:57
发言人 1
这太惊人了。抱歉，为了让大家理解这件事的重要性，因为我对此感到非常兴奋。现在有三四种癌症，这个患者群体之前接受过的治疗线数中位数是多少？六线还是七线？
20:09
发言人 2
既往治疗线数中位数为6.5线。
20:13
发言人 1
再说一遍，6.5线的既往治疗。说实话，在很多癌症中你都看不到这么高的治疗线数。所以患者能获得这么多线治疗机会是件好事。然而，现在这些患者在接受一次治疗后，五年后的存活率是多少？75%的人在五年后仍然存活，并且生活质量良好，是这样吗？只是为了强调一下。
20:33
发言人 2
中位总生存期刚刚超过五年，实际上是60.7个月。这太惊人了。
20:40
发言人 1
这些患者几乎肯定早就去世了。所以，多发性骨髓瘤是肿瘤学和治疗领域最伟大的成功故事之一。在这一点上，我们刚才描述的这个系统被称为自体细胞疗法 (autologous cell therapy)，对吧？还有一种想法是异体细胞疗法 (allogeneic)，也就是从任何健康人身上提取细胞，进行预处理，然后制成现成的 (off-the-shelf) 产品来治疗患者。但它们遇到了一些主要问题，如果你愿意可以提及。此外，还有另一种想法是体内CAR-T疗法 (in vivo CAR-T therapy)，你实际上像进行基因疗法 (gene therapy) 一样，在患者体内完成所有的改造，而无需移除他们的T细胞。您对此有何看法？异体疗法有未来吗？自体疗法会变得越来越好吗？最终大家都会转向体内疗法吗？当然，世界从不这样运作，但请谈谈您的想法。
21:34
发言人 2
是的，在传奇生物，我们坚信，在开发“现成即用”型细胞疗法方面绝对充满希望。这可以包括您刚才提到的两种模式，Sam。一种是异体 (allogeneic) 疗法，我们从健康捐赠者 (healthy donors) 身上获取细胞，然后在实验室进行基因工程 (genetic engineering) 和生产，最后释放这些批次的产品。另一种是体内 (in vivo) 疗法，基本上你是将用于转导 (transduce) 体内T细胞的病毒载体 (viral vector) 注射进去，使其成为具有治疗效果的CAR-T细胞，这一切都在患者自己的身体内完成。这就是为什么它被称为“体内”疗法。在传奇生物，我们实际上正在临床上开发这两种模式。我们有几个项目现在正处于I期临床阶段，我们正在开发经过基因编辑的αβ T细胞 (alpha-beta T cells)。我们也在开发γδ T细胞 (gamma-delta T cells)。我认为异体疗法在这里面临的主要挑战是，如何避免患者自身免疫系统 (immune system) 的排斥反应 (rejection)。因为从字面上讲，你是在注射别人的细胞，是的，它们可以产生治疗效果，但通常在几天内，一般不到两周，这些细胞就会被患者自身的免疫系统排斥或杀死。当这种情况发生时，这就是我们必须解决的最大挑战。我认为现在还为时过早，但根据我们在临床上看到的情况，绝对有希望让这成为现实。现在的问题是，你能否开发出一种对大多数患者都有效的异体疗法，还是只能在少数患者中看到成功。这是我们仍在临床上试图解决的问题。当然，最令人兴奋和最近的突破是体内疗法。有一些公司正在进行临床试验，包括我们的一些竞争对手。你也看到了一些重大的收购，比如阿斯利康（AstraZeneca）收购了一家位于比利时的名为Gracell Biotechnologies的公司，他们与中国的合作伙伴正在进行一项I期试验。最近我们听说艾伯维（AbbVie）花费高达21亿美元收购了Capsida Biotherapeutics，该公司也正处于I期临床，开发一种用于自身免疫性疾病的体内细胞疗法。我们在传奇生物大约两年前开始了我们的研究，我们也很高兴地说，现在我们有两个项目进入了临床阶段，都处于I期，我们正在淋巴瘤中进行测试。我们已经给一些患者用了药，现在还很早期，但迄今为止的一些数据让我们感到鼓舞。所以我确实认为，如果我们能够开发出异体或体内疗法，这里面有巨大的希望和潜力，因为那样一来，突然之间，成千上万的患者都能获得这种激动人心的突破性疗法。
24:20
发言人 1
异体疗法与自体疗法相比，理解起来稍微简单一些。它是同样的过程或同样的想法。而体内疗法当然不同，因为你试图递送一个基因。这方面有什么限制吗？我没看到很多针对BCMA靶点的（体内疗法）。是因为需要引入的基因编辑或转基因的复杂性有问题吗？我看到很多是针对CD19的体内疗法。那边是什么情况？
24:47
发言人 2
你说得对。到目前为止，我相信只有一个体内CAR-T是靶向BCMA的，是由Umoja Biopharma开发的。最近有一篇论文发表在《柳叶刀》（The Lancet）上，我想是六月或七月发表的。在那篇论文中，他们描述了四名多发性骨髓瘤患者接受了这种靶向BCMA的体内载体治疗，事实上他们看到了疗效，包括完全缓解（CR）和部分缓解（PR）。所以我认为这是临床上首次证明，你可以使用体内方法靶向BCMA来治疗多发性骨髓瘤。当然，如我所说，这是第一个，也是文献中唯一报道的一个，但我预计会有越来越多的这类疗法进入临床。文献中稍后也会有更多关于这类疗法安全性和有效性的报告。所以我不认为靶向CD19治疗淋巴瘤与靶向BCMA治疗骨髓瘤之间存在根本性的区别，因为两者都已在上市的CAR-T疗法中得到验证。所以我认为，在我们了解更多信息之前，这可能只是时间问题。
26:03
发言人 1
是的，那份数据显示有两个严格意义上的完全缓解（stringent CRs），这像是你能得到的最好的CR，还有两个部分缓解（PRs）。然而，记录显示有75%的3级细胞因子释放综合征（CRS）。这应该是可以调节的，对吧？因为你是在注射，这里面有一个剂量的概念。在自体或异体CAR-T细胞疗法中你也会这样做，但在这里你甚至有更多、更好的机会来控制副作用，对吗？
26:29
发言人 2
我相信我们有很多可以改进的地方。通常情况是，当你向体内注射一定数量的病毒颗粒时，你会引发免疫反应。就像患者感染流感时，他们会出现各种症状一样。在这种情况下，你注射的是一种叫做慢病毒（lenti virus）的病毒，然后它进入体内。所以你会看到第一波CRS，这是对该病毒的直接免疫反应。几天之内，正如你从论文中看到的，大概需要十天左右，身体就会开始看到这些CAR的表达，形成CAR-T细胞，然后这些CAR-T细胞会识别抗原，被激活并释放细胞因子。于是你看到第二波CRS。所以我相信你刚才提到的3级CRS，Sam，实际上是第一波反应的结果，也就是身体对病毒颗粒的免疫反应。我们相信可以通过调整注射的病毒颗粒剂量来微调这一点，我认为可以避免报告中看到的高级别CRS。
27:38
发言人 1
好的，这听起来很令人兴奋。很快地谈一下实体瘤 (solid tumors)。有很多努力在开发所谓的“装甲型”CAR-T。为了说明背景，实体瘤的困难在于，像骨髓瘤这样的血液肿瘤 (liquid tumors)（虽然不总是液体状态，但我们姑且这么说），当你施药时，癌细胞非常容易接触到。而对于实体瘤，你面对的是一个实实在在的肿块。有时候，我敢肯定很多人听到我这么说可能会捂住耳朵，当你把这些肿瘤取出来时，它们在物理特性上真的是固体的。所以这是一个问题，对吧？人们正在尝试改造这些细胞，创造出我们所说的“装甲T细胞”，使它们能够进入肿瘤内部。您对此有何看法？传奇生物在实体瘤CAR-T上投入了多少精力？
28:34
发言人 2
首先，Sam，让我们谈谈为什么用CAR-T疗法治疗实体瘤要困难得多。第一个障碍就是你刚才提到的，我们称之为物理障碍。当你用CAR-T疗法治疗像淋巴瘤或骨髓瘤这样的癌症时，很多癌细胞都在血液中。所以当你注射CAR-T疗法进入血管时，它们会立即接触到癌细胞，这就是CAR-T通过杀死细胞来发挥作用的方式。但是对于实体瘤，比如肺癌，存在一个物理障碍。因为一旦你输注CAR-T细胞，它们需要移动到癌症生长的器官。这是一个巨大的障碍，即物理障碍。然后，还有第二个障碍，那就是，我们了解到实体瘤通常生长在所谓的免疫抑制环境 (immune-suppressive environment) 中。实体瘤能够生长的原因是因为它们非常聪明。癌细胞欺骗我们的免疫系统，让它认为“这是我们自己的一部分”，所以免疫系统不去攻击它，不去杀死它。所以有很多蛋白质或因子是所谓的免疫抑制性的。这就是为什么即使CAR-T细胞最终能够到达实体瘤所在的器官，但由于那些抑制性环境，CAR-T细胞可能无法有效工作。这是第二个障碍。第三个障碍也非常关键。如果你看淋巴瘤或骨髓瘤，我们以Carvykti为例。它的靶点是BCMA，它在几乎所有的骨髓瘤细胞上普遍表达。你甚至不需要要求一定比例的骨髓瘤细胞表达BCMA，因为我们发现你不需要为此筛选患者。事实上，我们总是看到近乎完美的缓解率。这意味着，这种癌症确实是由BCMA驱动的。如果你杀死了所有表达BCMA的细胞，你基本上就杀死了所有的癌细胞。但是，对于实体瘤，比如肺癌，它总是由多个通路驱动的。这就是我们所说的冗余性 (redundancy)。你抑制一个通路，另一个就会取而代之。比如PD-1，它是迄今为止开发的治疗肺癌最有效的疗法之一。但患者仍然会复发，或者一些患者没有反应。为什么？因为当你抑制PD-1时，有其他因子会接管，继续驱动肿瘤细胞的生长。所以这非常困难，因为CAR-T就像一个精准武器 (precision weapon)。你可以想象T细胞是我们体内的导弹。而CAR-T基本上就是带有精确GPS装置的导弹，所以我们可以精确地寻找那些表达BCMA的癌细胞。但不幸的是，在实体瘤的情况下，有太多的抗原，有不同的通路驱动肿瘤生长。所以很难，因为开发多特异性CAR-T (multi-specific CAR-T) 来做到这一点非常困难。正是因为这三个原因，治疗实体瘤很困难。另一方面，在传奇生物，我们并没有放弃。在美国，我们现在有两个IND（新药临床试验申请）获得批准，有两个I期试验正在进行中。一个是靶向Claudin 18.2的CAR-T，我们正在招募和治疗晚期胃癌 (gastric cancer) 患者。另一个是靶向DLL3的CAR-T，用于小细胞肺癌 (small cell lung cancer)，我们与诺华（Novartis）合作。我们实际上在今年的ASCO年会上公布了数据。事实上，你确实看到了一些疗效，你看到了肿瘤缩小，你看到了那些初步的疗效信号。但我认为这里的关键是，你是否能获得持久的缓解 (durable response)。因为在Carvykti中，我们看到的是那些几个月内就会死亡的患者获得了五年的生存期。你在那些末线患者中看到了三年的无进展生存期（PFS）。而在实体瘤中，我们仍在努力探索是否能达到那种水平的疗效。我必须说，这可能很困难，因为我们看到很多公司在开发用于实体瘤的CAR-T，但到目前为止，我们还没有看到那种水平的持久性。这是我们仍在努力改进的地方。
32:46
发言人 1
好的，谈谈细胞疗法的经济学。正如我们之前在对话中谈到的，这是一个复杂的过程。它是一个产品，但也是一个过程。那么，您认为在各个层面学到了什么教训？与支付方 (payers) 谈判，因为这至少在Carvykti出现之前是一个全新的概念，其他一些产品已经奠定了基础。控制生产成本 (manufacturing costs)。您对细胞疗法的定价、可及性以及真正将其推向最终目标——让每个人都能获得，而不仅仅是那些能去大型学术中心的人——有什么看法？
33:25
发言人 2
是的，关于定价和可及性，我认为如果你看CAR-T的定价，它们的价格范围相当窄，大约在五十万美元左右的治疗费用。但最大的区别在于CAR-T是一次性治疗。事实上，如果你看治疗效益，我可以认为CAR-T的定价总体上是非常有竞争力的。举个例子，我们去年发表了CARTITUDE-4研究的随访数据。我们比较了接受单次Carvykti输注的患者与持续接受三种不同药物鸡尾酒疗法的患者。例如，对照组的患者可能会接受Darzalex、Pomalyst和地塞米松的治疗。在经过一段时间的随访后，我们发现，在两年半的时间里，接受Carvykti治疗的患者总成本约为七十万美元。而在同一时期，标准治疗 (standard of care) 对照组的患者总成本约为一百六十万美元。为什么？因为你长期使用三种药物。所以，实际上CAR-T为整个医疗系统节省了大量费用。这就是为什么即使在欧洲，CAR-T也得到了报销，因为像英国这样的国家的政府机构意识到，这里存在长期的成本节省，因为患者只需要接受一次性治疗，之后不需要任何维持治疗。这对系统来说是节省成本的。这可能是一件不为人所熟知的事情，人们总是只看价格标签，但它与口服药或抗体不同，你不需要持续用药，它是一次性治疗。这对患者的生活质量也是一个巨大的改善，因为谁愿意每天、每周都被注射药物呢？这是其一。其次，我认为如果你看我们现在的商业经验，它在美国以及我们已经推出Carvykti的一些欧洲市场都得到了很好的报销。支付方总是看重效益。如今，支付方经常会看所谓的卫生经济学分析 (health economic analysis)。他们会看，一次性成本是多少，然后看它为患者带来的益处是什么？正如我所说，与许多不同的标准治疗相比，你实际上是省钱的。另一方面，我们在CARTITUDE-4研究中证明了，对于二线患者，它在无进展生存期（PFS）和总生存期方面都优于标准治疗。我们看到的生存风险比（hazard ratio）是0.55，这意味着死亡风险降低了45%。所以，很明显，我认为CAR-T作为一个类别，在为患者和系统提供的医疗效益方面是非常经济的。这一点需要医生、患者和支付方共同理解。当然，在可及性方面仍然存在瓶颈，因为今天大多数CAR-T都是在学术性三级医院 (academic tertiary hospital) 环境中进行的。但我们正在改变这一点，因为我们有独特的迟发性CRS（细胞因子释放综合征）特征，其中CRS发作的中位时间通常是七到八天。因此，没有必要在最初几天就让患者住院。这就是为什么在现实世界实践中，我们看到美国一半以上的Carvykti患者实际上是在门诊 (outpatient setting) 环境中接受治疗的。在几个小时的监测后，他们就可以出院了，不需要在医院过夜。
37:08
发言人 1
他们不需要住院吗？
37:10
发言人 2
他们可以在附近停留大约最多两周，然后就可以回家了。
37:17
发言人 1
这里一个有趣的事情是，当然，有点像GLP-1药物，你基本上是能生产多少就卖多少，对吧？那么生产能力 (manufacturing capacity) 方面情况如何？它曾经是一个瓶颈，然后强生和你们在欧洲和美国投入了大量资金。进展如何？这还是一个很大的挑战吗，或者你们已经能够治疗所有前来求诊的患者了？
37:44
发言人 2
是的。我想说，自2022年我们推出Carvykti以来，我们和强生已经取得了长足的进步。因为当时我们的生产能力严重受限。但从我们报告的季度和年度收入可以看出，我们确实取得了很大进展。事实上，我们有望在今年年底前实现全球网络产能达到每年一万剂的目标。这意味着进入2026年，我们和强生将能够为市场供应每年至少一万剂的Carvykti。当然，我想我们会继续提高我们的产能，因为如果你看市场，仅在美国，就有大约十八万到十九万名被诊断患有多发性骨髓瘤的患者，他们正与这种可怕的癌症作斗争。所以我认为我们还有很长的路要走，但我认为很快我们就能说，我们有足够的产能来满足我们得到的所有需求。所以，就像你说的，我们和强生对此都非常投入。我们共同在**资本支出（CAPEX）**上已经花费了大约十亿美元，用于建立那些生产设施，以及改进和扩大我们的产能。事实上，截至上一季度，即2025年第二季度，Carvykti正式成为该类别市场上销量最大的CAR-T产品。我们打算继续提高可及性，以便更多患者能从Carvykti中受益。
39:15
发言人 1
好的。我有一个简单的数学题：一万名患者乘以五十万美元等于五十亿美元。现在，我们俩都做过分析师，我们知道事情不是这么运作的。很明显，在这部分产能中，有多大比例是在美国，这个价格标签是可能的？第一。第二，这是一个收入目标。我不想称之为目标，因为它只是一种潜在的指导，强生谈到的是2030年。理论上，如果每个人都支付五十万美元，你可以在2026或2027年达到这个数字。这两个数字是如何联系起来的？
40:00
发言人 2
是的。目前，大部分产能仍然来自美国。我们在新泽西州拉里坦拥有世界上最大的细胞疗法生产设施。我们还与我们的合作伙伴诺华（Novartis）签约，使用他们在新泽西州的莫里斯平原工厂来供应Carvykti。如果你看上一季度的分配，仍然像我说的，大约80%的产能来自美国。然而，我们预计今年年底欧洲的产能将有非常显著的增加，因为我们现在在比利时根特市的科技园有一个占地二十二万平方英尺的先进设施，现已正式获批用于临床试验材料的生产。但到今年年底，我们预计它将获得监管机构的正式批准，开始商业生产。所以，到今年年底或进入2026年，我们将看到我们的比利时工厂能提供更大的产能。最终，我想说，一旦我们的设施以稳定状态生产，你可能会看到最终的比例可能是，我不知道，四六开。大部分产能仍然来自美国，但在不久的将来，美国以外的市场将变得相当重要。这是我对你第一个问题的回答。欧洲将是一个非常重要的市场，如果你看CAR-T类别的其他一些竞争对手，我们预计我们也会有很多收入来自欧洲。现在，关于定价，我无权透露所有的定价或报销细节，但可以说，鉴于我们在CARTITUDE-1研究的末线患者和现在CARTITUDE-4研究的二线患者中看到的临床益处，我认为大多数支付方非常理解Carvykti为患者带来的好处，我们是根据效益来定价的。事实上，我可以说，与我们为患者带来的治疗效益相比，我们的定价偏低了。但我们和强生对此都非常谨慎，因为我们相信需要为更多患者提供这种拯救生命的疗法，而这也进入了定价的考量范围。
42:16
发言人 1
关于这件事的最后一个问题，我知道我们只剩下大约五到十分钟了。到今年年底的期望是什么？你认为能治疗多少病人？我知道一万这个数字，但到今年年底你认为能达到多少病人？
42:32
发言人 2
我们合作伙伴强生的官方政策是不提供产品指引，但我可以给你一个参考数字，Sam。卖方分析师有一个所谓的共识预期，预测Carvykti在2025年的收入约为18到19亿美元。这是分析师给我们的数字。我也听到你刚才提到，我们的合作伙伴强生之前曾表示，我们坚信Carvykti是一款至少有50亿美元峰值潜力的产品。所以，我认为我们正朝着那个数字努力，我个人非常有信心，是的，它最终应该会成为一款超过50亿美元的药物。我再给你举个例子，也许我应该戴上我以前分析师的帽子。当我以前研究新基公司（Celgene）时，我记得Revlimid的销售额峰值约为135亿美元，它的竞品是Pomalyst。我相信Carvykti作为一次性疗法，肯定提供了更多的益处和更持久的益处。所以，我认为，达到Revlimid峰值销售额的一半以下，并非遥不可及。
43:49
发言人 1
我同意。为什么要问50亿美元这个问题？虽然我认为分析师们从未真正想象过这些大药能达到那么大的规模。如果你开始构建这些模型，Revlimid最终可能会达到200亿美元，考虑到他们现在有了一点通胀调整的喘息机会。好吧，让我们谈谈传奇生物除了Carvykti之外的下一步计划。我们什么时候能看到让我们都兴奋的数据？
44:12
发言人 2
我认为，首先，我们将继续努力渗透并进入社区医院，让越来越多的二线患者接受Carvykti治疗。最终，如果我们能占据该市场约25%的份额，那将是一个远超50亿美元的数字，因为25%的二线患者携带高危细胞遗传学突变 (high-risk cytogenetic mutations)，这些患者即使对DRd（Daratumumab, Revlimid, dexamethasone）方案也反应不佳，而DRd方案现在正成为一线治疗 (frontline therapy) 的一个很好的标准。一旦他们对该方案复发或难治，我认为Carvykti确实是这些患者唯一的好选择。这就是为什么我们认为25%的市场渗透率是合理的。这也是为什么我们认为，未来，考虑到我们已经从Carvykti证明的数据、批准以及生存获益，50亿以上这个数字是可以实现的。这是我们的目标。接下来是，我们也在测试Carvykti作为新诊断多发性骨髓瘤患者的一线治疗。我们有一个II期试验正在进行。我们还有两个III期试验正在进行。事实上，我们最近已经完成了CARTITUDE-6研究的全球入组，该研究是将Carvykti与移植 (transplant) 进行对比。
45:22
发言人 1
这是必然要发生的，非常期待那个数据。
45:26
发言人 2
这可能还需要几年时间。
45:28
发言人 1
我希望我那时还在。
45:31
发言人 2
我可以告诉你，从合作一开始，我们的雄心就是——强生和传奇生物在这方面是完全一致的——Carvykti作为一种CAR-T疗法，是一种免疫疗法。因此，它应该在患者的T细胞还健康、年轻、活跃的时候尽早使用。所以我们一直有这样的雄心，让Carvykti成为一线疗法，我们也很期待看到会产生什么样的疗效。我们可能会在不久的将来开始看到一些II期数据，然后在接下来的几年里，我们可能会从CARTITUDE-5研究中得到III期数据。这是接下来的计划，即一线治疗。再接下来是超越Carvykti。我们正在实体瘤试验、异体疗法以及最近的体内疗法上进行大量投资。我们打算保持在细胞疗法领域的领导地位。我知道投资界有很多怀疑者，但我们坚信细胞疗法的潜力，因为我认为在癌症治疗中，疗效至上。我想你和我都同意，到目前为止，Carvykti可能是你在多发性骨髓瘤中见过的最好疗效。事实上，在最近七月份讨论blinatumomab的ODAC（肿瘤药物咨询委员会）会议上，哈佛医学院的Paul Richardson博士说，在历史上进行的所有二线试验中，CARTITUDE-4是唯一一个与标准治疗相比，在总生存期上显示出统计学显著获益的二线试验。哪个癌症患者不想活得更久呢？所以，如果我们有这样的疗法，我们有义务将这些拯救生命的疗法带给患者。这就是为什么我们将继续努力工作，并相信最终我们会开发出现成的、即用型细胞疗法。
47:19
发言人 1
（新管线）最初的数据什么时候能看到？
47:22
发言人 2
明年。我们有一些γδ T细胞 (Gamma-delta T cell) 项目正在临床中。也许，明年我们可能会有一些数据。另外，我们还有体内疗法 (in vivo therapy)，今年也在进行中，所以也许……
47:38
发言人 1
我们对I期数据就很满意了，只要……
47:41
发言人 2
是的，在疗效方面可以非常明确。
47:44
发言人 1
是的，完全正确。在我们剩下的最后几分钟里，到目前为止，与您交谈非常愉快。传奇生物显然始于中国，所以我对您关于中国的看法很感兴趣。我不想谈政治，这不是政治对话。我感兴趣的是，自2005年以来，我作为分析师一直在去中国，在卖方工作期间也参与过中国公司的融资，我怀着极大的兴趣和敬畏之心观察了中国的科学是如何如此迅速、如此惊人地发展的。秘诀是什么？您认为它是如何做到的？美国应该如何应对？如您所知，我参加一个名为“生物技术茶话会”的对话，和一些好朋友一起，我们经常讨论这个。美国有很多人担心他们会输给中国等等。而我认为，科学无论发生在何处，都应该受到庆祝。请跟我们谈谈这个，秘诀是什么？美国的生物技术行业对此应该有多担心？
48:50
发言人 2
首先，我上周刚从中国出差回来。事实上，我还参加了Evercore ISI的中国生物技术峰会，这是著名的生物技术分析师Umer Raffat首次组织这样的活动。120名机构投资者和一些制药公司的业务拓展团队前往上海，与大约50家当地公司进行了交流。Umer本人感到非常敬畏，和我交谈的所有投资者也是如此，对那个行业发现的速度和传来的兴奋感感到惊叹。我认为，如果你看美国的生物技术，我们为美国是生物技术世界的真正诞生地和首都而自豪。但我认为中国正在遵循类似的道路，因为要让像生物技术这样的行业成功，你需要一个非常健康的生态系统。这始于资本，你需要足够的风险投资来投资那些承担风险的早期生物技术公司。其次，你需要人才，你需要所有具备药物发现和开发技能的人才。第三，你需要一个市场，一个能让生物技术行业蓬勃发展的商业市场。我认为在这三个生态系统要素中，中国可能已经做好了前两个。你已经看到了强劲的投资。事实上，香港在五年前开始向所谓的“18A章”开放，允许未盈利的早期生物技术公司上市。在过去几年里，你看到有50到100家公司在香港上市，它们筹集了资本。而今年可能是一个复兴之年，因为香港很多股票的价值翻了一番甚至两番，你看到很多国际投资者，特别是美国和欧洲的投资者参与其中，因为他们看到了潜力。所以，这就是为什么你现在有了必要的资本投入。其次，我认为是人才。你看到的是，在过去的十到十五年里，很多训练有素的科学家，他们可能在中国长大，但后来来这里上学，在大型制药公司工作，现在他们回去了。他们是创办所有这些初创公司的企业家。这些人真正知道如何发现和开发药物，这就是为什么你开始看到所有这些资产被授权出去，甚至是已经在中国上市的商业资产，希望未来也能来到这里上市。第三点，我认为还有待观察，因为事实是，在全世界，美国拥有最好的市场，因为我们有最好的定价，可以支持这种创新。老实说，我不确定中国什么时候会实现这一点，即使在欧洲，我的许多同行也在抱怨这一点，因为许多创新药物在你所居住的国家得不到报销。所以这是一个问题。这就是为什么创新会回到美国，因为这里是你能得到回报的地方。所以我确实认为这个行业将非常强劲，因为他们有资本，有人才，有病人可以非常高效地进行试验。但最终他们需要来美国，利用美国的市场来回报创新。这就引出了最后一个问题，我们需要害怕吗？不，我认为不需要。因为我是资本主义制度的坚定信奉者。这就是为什么你和我都在华尔街工作，因为没有资本，你什么也做不成。现在，资本需要得到回报。但为了让行业具有竞争力，我们也需要竞争，因为在一个封闭的系统中并不能促进效率。这就是为什么资本主义制度应该鼓励一个开放、竞争的体系，让创新去竞争，因为最终这会使美国患者受益。为什么会是坏事呢？为什么从更低的成本和更短的新药开发时间中获益不符合我们的国家利益呢？Carvykti就是一个典型的例子。在我们与强生开始合作后，四年之内，我们就能将这种拯救生命的药物带给美国的骨髓瘤患者。首先在美国生产，是的，我们在美国生产。传奇生物在美国雇佣了超过1400名团队成员。这是我们的市场，这是我们的运营国家，这是我们的家。所以我认为美国能获得这种好处是好事，因为无论在中国发生了什么发现，我们都在这里收获益处，因为我们正在美国创造就业机会，我们在美国进行开发，我们在美国消费，我们正在造福美国患者。所以我不确定为什么作为一个行业，我们应该害怕那种创新，因为创新和竞争使我们更强大。这就是为什么所有的欧洲公司都在美国设立办事处，因为这里是创新发生的地方，这里是创新得到回报的地方。
53:45
发言人 1
你可以在半导体领域、人工智能领域提出完全相同的论点。有竞争是好事，绝对是这样，只要你没有限制性的投资环境或无法以你需要的价格推出你的药物等等。这是一次非常精彩的对话。我们已经聊了一个小时了。我总是告诫自己要把时长控制在四十分到四十五分钟，但当我遇到有趣的谈话对象时，这真的很难做到，而且这次对话确实非常有趣。这里当然还有无尽的问题。我本可以深入探讨双特异性抗体 (bi-specific antibodies) 和三特异性抗体等的比较，但我们没有时间了。非常感谢您加入我们，并抽出宝贵的时间。我祝您一切顺利，并期待见到您，可能是在多伦多的国际骨髓瘤学会（IMS）会议上，或者在柏林的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议上。我两个都会去，所以期待见到您。
54:43
发言人 2