刺客与猎人的对决：Cilta-cel 与 Anito-cel 的安全性与疗效再解析

继续补充一下近期关于安全性和疗效的讨论。
一、 基线偏差：跨试验对比的“陷阱”与“真相”
首先，当我们看到 Immagine-1 (Anito-cel) 的数据时，确实不能简单地进行“跨试验对比”（Cross-trial Comparison）。
1. 患者基线的“时代差”
CARTITUDE-1 是早期的关键性试验，当时的入组患者往往已是“无药可救”，中位既往线数高达 6 线。而 Immagine-1 虽然同样针对 RRMM，我们不谈“挑选病人”，仅仅随着临床管理水平的提升，入组患者的整体身体状况（Performance Status）大概率优于当年的 CARTITUDE-1。基线越好，不仅疗效越好，耐受性也越强。
2. 小样本的统计幻觉
目前 Anito-cel 的数据样本量较小（N=38，早期数据），相比 CARTITUDE-1 的 N=97，其统计学置信区间（Confidence Interval）要宽得多。在小样本下观测到的“零毒性”，确实存在“幸存者偏差”或概率尚未覆盖到稀有事件的可能性。我们需要更多数据来验证这是偶然还是必然。
3. 疗效现状：Cilta-cel 仍是“深度之王”
Cilta-cel 的 sCR（严格完全缓解率）高达 83% vs Anito-cel 的 68%。Cilta-cel 双表位的高亲和力设计，决定了它在清除微小残留病灶（MRD）上的天花板极高，这一点目前无人能敌。虽然两者 mPFS（34.9个月 vs 30.2个月）在统计学上差异不大，但在缓解深度上，Cilta-cel 依然展现了统治力。
二、 桥接治疗能彻底解决安全性问题吗？
我当然也倾向“通过桥接治疗降低肿瘤负荷，或前移至一线治疗，Cilta-cel 的安全性问题就能迎刃而解。”因为【毒性 ≈ 扩增峰值 ≈ 肿瘤负荷】这个公式还是成立的。CARTITUDE-4 的数据也确实显示，低负荷人群的 DNT（延迟神经毒性）风险大幅下降。
但这里隐藏着一个“免疫学悖论”：
• 更强的 T 细胞，就是更猛的火：前线患者（1-3线）的 T 细胞耗竭程度远低于末线患者。这意味着，同样的 CAR 结构，转导进前线患者体内后，其【扩增潜能和攻击性】可能比末线患者更猛烈。
• 隐忧：即使肿瘤负荷低了，但如果“底子太好”的 T 细胞遇到了 Carvykti 这种高亲和力的双表位抗原，依然可能产生意想不到的免疫激活。
• 证据：在 CARTITUDE-4 中，尽管总体 DNT 降低了，但【面瘫（CNP，颅神经麻痹）】等神经症状却依然存在。这说明“结构性原罪”不能完全通过降低负荷来“物理消除”。
三、 真实世界的“照妖镜”
1. “温室”与“荒野”的差别
CARTITUDE-4 在严格筛选和完美桥接下，把帕金森样症状压到了 0.6%。但在真实世界里（RWE），医生面对的是高负荷、无法等待完美桥接的末线病人。此时，Cilta-cel “油门太猛”的结构性短板暴露无遗，DNT/MNT 发生率直接飙升回 10% 左右。
2. 副作用的“按下葫芦浮起瓢”
仔细观察 Arcellx/Gilead 公布的一张路演图（由球友提供），CARTITUDE-4 的“延迟或非 ICANS 神经毒性”总柱子高达【17%】。为什么帕金森只有 0.6%，总毒性却这么高？
这张图其实是 Arcellx/Gilead 非常聪明的一张路演图，它玩了一个定义游戏，但非常有道理：
(1) 给的定义： "Delayed or Non-ICANS Neurotoxicity" = 帕金森 + 面瘫 + 认知障碍 + 周围神经病变。
(2) 在 CARTITUDE-1（C1）里，主要是帕金森（致命/致残）。
在 CARTITUDE-4（C4）里，帕金森确实少了（0.6%），但因为前线患者 T 细胞活性太强，导致 CAR-T 攻击了表达微量 BCMA 的面神经/周围神经，导致【面瘫/麻痹（Cranial Nerve Palsy）】爆发性增长。
图中的 Anito-cel 是 0%。这意味着它既没有因为扩增太猛导致帕金森，也没有因为脱靶/亲和力太高导致面瘫。
四、 机制之争：“深度”与“长度”的悖论
这里有一个反直觉的数据：为什么 Anito-cel 的 sCR（68%）远低于 Cilta-cel（83%），但 mPFS（30.2个月 vs 34.9个月）却没有崩盘，反而咬得很紧？
这回归到了【共刺激域（Co-stimulatory Domain）】的本质差异：
• Cilta-cel (CD28域)：爆发型刺客
爆发力极强，能瞬间把肿瘤杀得片甲不留（sCR 极高），但代价是 T 细胞容易耗竭，后劲可能受限（尽管 35 个月已经很优秀）。
• Anito-cel (4-1BB域 + D-Domain)：耐力型猎人
它的策略不是“瞬间灭门”，而是【功能性持久（Functional Persistence）】。即便刚开始残留了一点点微小病灶（导致 sCR 低），但得益于 4-1BB 带来的极佳耐力，T 细胞能在体内长期巡逻。一旦残留肿瘤想抬头，巡逻的 T 细胞就上去补一刀。
这种【免疫监视（Immune Surveillance）】能力，强行拉长了 PFS，用“长度”弥补了“深度”的不足。
五、 终极拷问：真正的“长期”看什么？
对于患者而言，除了看中位数（mPFS），更要看曲线尾部的【平台期（The Plateau）】——即是否有一部分人实现了临床治愈。
• Cilta-cel：确实观察到了平台期，约 30%-40% 的患者在 3 年后依然无病生存。这是其作为“疗效之王”的底气。
• Anito-cel 的风险点：目前随访时间尚短，还没有看到明确的平台期。
潜在隐患在于，虽然前 30 个月跟得很紧，但在第 4、第 5 年，会不会因为 D-Domain 亲和力较低、解离太快，导致“抓”不住极低浓度、发生抗原逃逸的复发灶，从而导致曲线突然下坠？
这是目前最大的未知数，也是目前传奇生物的护城河。$金斯瑞生物科技(01548)$ $传奇生物(LEGN)$