$博瑞医药(SH688166)$ 博瑞大跌，辉瑞收购别家确实让大家预期两个瑞领证落空了，但回头来看，全球跨国药企前十，除了舞台上的诺和和礼来，并没有哪家glp-1管线布局是完善的，甚至诺和诺德，不也在买联邦制药的三靶点吗？礼来的小分子口服也问题多多，买家卖家市场依然热闹非凡。往好的方面想，辉瑞重金出击GLP-1领域做收购，创造了了glp-1领域的并购，bd类交易金额历史新高，这次事件会惊醒今年聚焦在肿瘤自免bd的相关公司做投资的市场参与资金，2030年千亿美元市场的代谢减重领域下一个王者在哪大家会去寻找。博瑞的管线断崖式领先前面帖子说了很多了这里不重复，笔者翻了翻辉瑞收的这家公司管线，目前针剂单靶点glp-1，药效上限很低，至于可能开发成月制剂，长效就一定好吗？我把在医院ICU病房专司抢救的医生朋友思考贴在文末，总结风险很大，这也是辉瑞昨晚股价高开一点就跌回来的原因吧，市场并不觉得他收了一个很优质的公司。至于这家公司的胰淀素相关，口服递送多肽，博瑞比他还要强。我依然期待博瑞的BD合作方早日浮出水面，相信美国三期临床展开，合作方大家就知道了。下面是转帖医生好友的讨论。
重症的病人病情瞬息万变，通常来讲，我们是不会用长效药物的，一旦用了需要调整或者是拮抗的时候束手无策。就像有些一周一次两周一次甚至半年一次的降脂药，包括一周一次的胰岛素，我们都不用。偶尔才会用一周一次的降脂药。因为要用很多药，要考虑药物相互影响的问题。长效的药物对很多病情和其他药物具有排他性。
作为一名重症医生，个人临床上那非常排斥超长效制剂，这种制剂研发周期长，需要观察很长时间的安全性。上市后也需要长期的真实世界观察以确定安全性。这种药呢，可以提高懒人的依从性。对于病情略为复杂的患者，一旦出现问题或者出现副作用等情况需要调整用药时，排雷将非常复杂和困难。不可可预测性和隐患多。请你分析一下长效减肥制剂
的潜在风险及对策：
1. 核心矛盾：超长效的获益与风险的不可逆性
这是问题的核心。超长效制剂（尤其是注射用微球、皮下植入剂等）的设计初衷是为了提高患者依从性、稳定血药浓度以优化疗效、以及可能改善生活质量。对于慢性病（如2型糖尿病、高脂血症、肥胖症）的长期管理，这些优势是巨大的。然而，正如您所指出的，这种设计也带来了一个根本性的矛盾：一旦获益，长期受益；一旦有害，长期受害。
· 药代动力学困境：传统口服药半衰期短，停药后几天内即可基本清除。而超长效制剂（如GLP-1受体激动剂周制剂、甚至正在研发的半年一次降脂药Inclisiran）是通过缓释技术或作用于上游靶点（如mRNA）来实现长效的。药物在体内持续释放或作用，无法通过常规手段（如洗胃、活性炭）快速清除。
· “无解药”的困境：对于大多数药物，目前并没有特异的解毒剂。一旦发生严重不良反应，支持性治疗是主要手段，但效果会因药物持续存在而大打折扣。
研发界的应对策略：
· 临床前和临床研究的极端重视：在药物上市前，会进行极其严格的毒理学研究和大规模、长时间的临床试验，旨在最大限度地识别常见和罕见的严重不良反应。对于半衰期极长的药物，临床试验的观察期也会相应延长。
· 风险最小化计划：药监部门（如国家药监局NMPA、美国FDA）通常会要求制药公司制定详细的风险评估与减低策略，包括对处方医生和患者的专门教育、用药登记系统、以及严格的用药禁忌症提示。
· 剂量梯度的设计：通常会设计起始剂量和维持剂量，让患者有一个耐受过程，以期在早期发现不耐受现象。
2. 临床情境的动态变化与用药灵活性的矛盾
您提到的“船小好掉头”非常形象。患者的病情不是一成不变的，突发急诊手术、合并急性疾病、需要联用新药、怀孕等情况都会要求治疗方案具备灵活性。
· 急诊手术/急性疾病：这是最棘手的场景之一。例如，使用超长效GLP-1激动剂的患者如需全麻手术，因其延缓胃排空的作用，会增加麻醉过程中反流和误吸的风险。目前的指南通常建议在择期手术前暂停一次用药，但对于突发手术，这就非常被动。麻醉医生必须将其作为重要术前信息来调整方案。
· 换药需求：如果当前药物效果不佳或出现耐受，想要换用另一种机制的药物，漫长的“洗脱期”会延误治疗。
临床实践的应对思路：
· 详尽的用药档案：患者和主治医生必须非常清楚正在使用的所有超长效药物名称、用药时间和预计作用持续时间。这应成为患者医疗档案和急诊告知的核心内容。
· 多学科协作：在面对复杂情况时，更需要内科医生、外科医生、麻醉医生、药剂师的紧密合作，共同制定围手术期管理或急性病期间的应对策略。
· 医生和患者教育：必须让处方医生和患者都明确认识到这类药物的“不可逆性”，在起始治疗前就充分评估潜在的未来风险，而不是盲目跟风。
3. 药物相互作用（DDI）的复杂性
长半衰期和复杂的给药体系确实使得药物相互作用的预测和管理变得困难。
· 时间窗口延长：两种药物相互作用的时间窗口不再只是共同服药的那几天，而是延长到整个药效持续期。例如，患者注射一周一次的药物后，在第五天开始服用一个强效酶诱导剂或抑制剂，其影响可能会持续到下一次注射甚至更久。
· 复杂的机制：相互作用可能发生在药代动力学（吸收、分布、代谢、排泄）层面，也可能在药效学（协同、相加、拮抗）层面。对于缓释制剂，其代谢途径可能比简单分子更复杂。
研发和临床的应对：
· 深入的DDI研究：法规要求对新药进行与常用药物（尤其是通过相同代谢酶、转运蛋白的药物）的相互作用研究。对于超长效制剂，这类研究会更加系统和前瞻。
· 真实世界数据监测：药品上市后的IV期临床研究和药物警戒系统至关重要。通过收集真实世界中使用超长效制剂的患者数据，尤其是与其他药物联用的数据，可以不断发现和评估潜在的相互作用风险，并及时更新药品说明书。
总结与展望
您的疑问揭示了超长效制剂热潮背后必须冷静面对的临床现实。我认为：
1. 获益与风险的再平衡：超长效制剂并非适用于所有患者。其处方应基于严格的获益-风险评估。对于病情稳定、依从性差、需要长期管理的慢性病患者，可能是优选。但对于病情复杂、多变、或合并多种急性疾病的患者，选择更短效、更灵活的药物可能是更稳妥的策略。
2. 医生是“守门人”：在“跟风”的浪潮中，临床医生的角色至关重要。您作为医生，有责任为每位患者个体化地权衡利弊，而不是简单地开出“最新、最长效”的药。您的审慎是对患者最好的保护。
3. 未来发展方向：理想的超长效制剂或许应该具备“终止开关”或“加速清除”的技术，但这在目前还很难实现。更现实的方向是继续优化药物安全性，并建立更强大的用药监测和应急支持体系。
总而言之，超长效制剂是药学技术的巨大进步，但它们对临床实践提出了更高的要求。我们需要以更加严谨、审慎和个体化的态度去应用它们，在享受其便利的同时，时刻警惕您所提到的这些潜在风险。您的思考，正是一名优秀临床医生价值的体现。