谈谈蛋白降解药物
蛋白降解药物是一类通过诱导目标蛋白发生降解，从而实现疾病治疗的新型药物，其作用机制区别于传统的小分子抑制剂或抗体药物，核心优势在于能直接清除致病蛋白，而非仅抑制其功能。目前最受关注的蛋白降解技术是 PROTAC，其核心逻辑是利用细胞自身的泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）降解目标蛋白。我的雪球之前讨论提到了蛋白降解药物，该领域虽然处于早期，和小核酸药物同属新兴前沿领域，对这一创新领域的关注是值得的，了解蛋白降解药不得不提起Arvinas公司。
Arvinas是美国蛋白降解药物的领头羊，纳斯达克上市公司，Arvinas旗下开发多款蛋白降解药物，包括ARV-471，ARV-766，ARV-393，ARV-102等，涉及BC，CRPC，NHL，PD等多个领域。ARV-766授权给了诺华，ARV-471获得辉瑞参与联合开发，包括投资，里程碑付款，股权合作，辉瑞前后投入20多亿美元。
ARV-471作为全球首款口服PROTAC雌激素受体降解剂，针对ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，今年3月披露的III期临床数据显示对携带ESR1突变的群体疗效优异，但对全人群没有差异，导致Arvinas暴跌，ARV-471对ESRI突变有疗效，还需要开发配套检测试剂，辉瑞也许考虑到该药对其庞大市值贡献有限，转而专注于其他核心管线，辉瑞正在推进ARV-471的FDA新药申请，并谋求对第三方转让开发权益。梳理ARV-471三期临床，在既往接受过CDK4/6抑制剂和内分泌治疗的ER+/HERE2-的晚期乳腺癌患者中，mPFS从氟维司群的2.1个月延长到5.0个月，疾病进展或死亡风险降低了43%，适用于ESR1突变ER+/HER2-乳腺癌二线+治疗。
ARV-766是一款AR降解剂，针对转移去势抵抗性前列腺癌mCRPC设计，经过多线治疗后的耐药突变填补空白，诺华2024年从Arvinas获得全球开发商业化授权，授权费用总金额高达11.6亿美元。ARV-766在2024年ASCO大会公布的I/II期数据亮眼，支持进一步开发，同时诺华推进ARV-766联合放疗或者阿比特龙针对mCRPC，希望进一步从后线治疗向一线治疗推进，国内新药审评网亦查询到诺华今年6月在华申报ARV-766联用的临床记录，市场可能担心重蹈ARV-471覆辙，联用化药向一线推进的成功与否决定了该药物的价值能再上台阶。
