$诺诚健华(09969)$ $诺诚健华-U(SH688428)$ $荣昌生物(09995)$

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）是一种异质性自身免疫疾病，在不同患者之间临床表现、器官受累、疾病严重程度和实验室检查结果有很大差异。其特征是可以靶向许多器官和身体系统，包括皮肤、肾脏、关节、心血管系统和中枢神经系统。患者存在自身反应性 B 细胞和自身抗体水平升高，导致免疫系统障碍。据估计，全世界 SLE 患病率每10万人中有高达150例患者，每10万人年发病人数约为 1~10人。其中大约有 90%是女性患者，美国大约有20~150万人受影响。许多患者未完全控制疾病并且可以进展到终末期器官受累，SLE是一种与死亡率增加相关的一种严重疾病，大约有10~15%的SLE患者因为疾病并发症而过早死亡。

摘自阿尼鲁单抗FDA审评材料

SLE标准治疗包括：皮质类固醇、非甾体抗炎药、抗疟药、和免疫抑制剂。在美国，现有少量的药物被批准用于治疗SLE，其中包括抗疟药、非甾体抗炎药、阿司匹林、皮质类固醇、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环磷酰胺、甲氨蝶呤, 贝利尤单抗（Belimumab），阿尼鲁单抗。国内获批还有荣昌生物的泰它西普。

SLE疾病本身很复杂，疗效评估指标也很复杂，我都有点不想看了：

主要疗效指标常有两种：

SLE Responder Index-4 (SRI-4) response: 同时满足下面三个条件1) 系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLE Disease Activity Index-2000，SLEDAI-2K）相对基线下降至少4分； 2) 研究者总体评价（physician’s global assessment，PGA）自基线未见加重，增加＜0.3分；3) 不列颠群岛狼疮评估组（British Isles Lupus Assessment Group，BILAG）无新的器官在BILAG评分中达到A等级，或新的器官不超过1个B等级; BILAG分五等级：A, B, C, D和E，具体就不展开，因为满满十几页纸。

基于不列颠群岛狼疮评估组(BILAG)的复合性狼疮评估(BICLA) response: 与SRI-4 response前两条一样，不过排除掉那些BILAG未能识别的出现疾病恶化的患者。

其他疗效指标还有：

口服激素减量，

皮肤红斑狼疮病面积和严重度指数（Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index - CLASI），

关节肿胀压痛

年化复发率

泰它西普国内获批的II期试验以及III确证性试验采用的主要疗效指标是SRI-4，以下是泰它西普II期试验的主要结果：

泰它西普II期疗效结果

III期结果进一步验证了泰它西普在SLE的优异疗效，SRI-4 response在52周的时候达到了82.6%，远高于安慰剂组的38.1%，疗效提高超过40%。疗效远高于贝利尤单抗 (BENLYSTA)，疗效仅仅比安慰剂好10%左右。即使是2021年获批的阿尼鲁单抗，疗效也是比安慰剂好一点点，其中一个III期试验还没能达到SRI-4主要终点，非常有意思的，通过与FDA沟通后，把另一个试验的主要终点换成了BICLA，好在这个试验比较给力，不管SRI-4和BICLA都达到了预设终点，最终FDA基于两个III期和一个II期综合数据认为有较好的获益风险比，给予批准上市。

泰它西普III期疗效结果

贝利尤单抗III期结果

阿尼鲁单抗II期疗效结果

阿尼鲁单抗III期主要结果，未达到主要终点

阿尼鲁单抗另一个III期主要结果

而诺诚健华的奥布替尼在II期剂量探索试验中观察到了的早期显著疗效，SRI-4应答率相比安慰剂组有明显提高，而且观察到了剂量依赖疗效，这点非常关键。同时在奥布替尼治疗可使免疫标志物指标改善，降低蛋白尿水平，令免疫球蛋白G减少及补体C3和C4增加。而同样是BTKi的Evobrutinib和Fenebrutinib均在II期试验中未能证明比安慰剂有效，同时也没有观察到剂量依赖疗效的关系。

奥布替尼II期主要结果

Evobrutinib和Fenebrutinib II期均未能观察到相对安慰剂的疗效优势

之前有人提到奥布替尼的疗效看起来远不如泰它西普，其实我感觉倒不一定。有两个图，第一张是Evobrutinib的SRI-4随时间变化的趋势，可以看出疗效从12周到52周还是有不小的提升，那大概可以预测奥布替尼在52周的疗效要比现在观察到的要好；另一张图是泰它西普III期试验中观察到的SRI-4随时间变化的趋势，如果对比12周SRI-4 12周的结果，泰它西普和奥布替尼看起来都差不多60%左右。不过对于奥布替尼不需要要求那么高，只要SRI-4能够达到70%，相比安慰剂能超过30%左右，那未来作为第一个口服靶向BTKi治疗SLE药物，一定有它的一席之地。

目前奥布替尼SLE IIb期已在10月初完成入组，预计今年底或明年初期中分析，将根据分析结果启动III期试验。IIb期如果观察到II期类似疗效或者更好疗效，海外II期相信应该也会启动，值得期待！

Evobrutinib SRI-4随时间变化的趋势

泰它西普III期SRI-4随时间变化的趋势