说说前药

节后回来就是esmo了，第二次密集催化时间段，美股生科最近有些起色，但仍然大部分没有获得融资，会有很多机会。

今天说个前药。

前药（Prodrug）是指通过化学修饰将活性药物（原药）转化为体外无活性或低活性的衍生物，在体内经酶催化或非酶反应（如水解、pH变化）释放原药，旨在优化原药的药代动力学特性。

有几种方案，1、载体前药：原药与无毒性载体（如酯类、氨基酸）通过共价键连接，在体内通过酯酶水解或pH敏感键裂解释放原药。例如，抗肿瘤药卡培他滨需在肿瘤组织中经酶活化转化为5-氟尿嘧啶。 2、生物前体药物：本身无载体基团，需通过体内代谢反应（如氧化、还原）产生活性物质。例如抗炎药舒林酸需经还原酶转化为硫化物才发挥活性。3、 非酶活化机制：利用肿瘤微环境（酸性pH）或特定生理条件触发原药释放。

目前更热门的是遮蔽肽技术，基本原理是在药物分子（如抗体、细胞因子）上连接一段“遮蔽肽”，在血液循环和正常组织中，遮蔽肽通过空间位阻效应阻止药物与靶点结合，从而避免攻击正常细胞，显著降低全身毒性。 到达肿瘤微环境后，环境中特有的蛋白酶（如MMPs） 会将连接遮蔽肽和药物的可切割接头（Linker） 切断，药物活性恢复。

这样不仅活性在正常组织、肿瘤微环境中存在巨大差别（几千倍），同时目前还有一个关键设计是半衰期在也存在较大区别，在微环境中的半衰期短到只有几个小时一两天，大幅提升了治疗窗。

目前这个技术难点在哪呢？

目前利用酶切割连接子是主流的设计，但是由于肿瘤异质性，设计的时候就会把这个连接子设计成多种酶可切割，同时这个遮蔽肽挂在抗体的哪个部分也存在knowhow。

Janux的TRACTr平台不仅对TAA和CD3进行双重屏蔽，还在激活后设计了快速清除机制。这意味着即使有少量活性药物重新进入血液循环，也能迅速被代谢，从而理论上能进一步降低全身性免疫反应（如CRS）的风险。

Vir Biotechnology的PRO-XTEN平台也采用了双边遮蔽策略，其初步临床数据显示，药物在较高剂量下仍未达到最大耐受剂量，且观察到肿瘤缩小的信号，表明其设计在扩大治疗窗口方面具备潜力。

国内这边值得关注的是天演药业的SAFEbody平台、奥赛康的SmartKine平台（专注于解决细胞因子疗法，IL-15等细胞因子虽能有效激活免疫细胞，但系统给药后半衰期极短且毒性巨大。SmartKine®通过前药设计，显著延长半衰期，并让活性成分富集于肿瘤部位）

不讨论这几个热门的区别，说个冷门股bioatla。（真的很冷，在q2 电话会只有一个分析师问了一个问题就草草结束了）

BioAtla的核心竞争力在于其条件性活性生物制剂（CAB）平台，利用了实体瘤一个普遍的特征——酸性微环境（pH值通常在5.5-6.7之间）。CAB平台的抗体经过特殊设计，在正常的生理pH环境（约7.4）下保持“休眠”状态，不与靶点强结合。一旦进入酸性的肿瘤微环境，微环境产生的化学物质例如碳酸氢盐和硫化氢，这些分子在生理条件下带负电荷，并与蛋白质表面的正电荷区域相互作用。在肿瘤微环境的酸性条件下，它们被中和并从蛋白质表面释放，独特地允许 CAB 抗体与其靶标结合并攻击肿瘤细胞。 这个技术更不依赖酶切，也许更稳定？

bioatla在10月中的esmo将会有更多的epcam cd3双抗一期数据读出，为什么可以关注一下？

EpCAM（上皮细胞粘附分子）在包括结肠癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌等多种实体瘤中高表达。然而，它也在正常的健康上皮组织表面广泛存在，所以这个靶点过去的开发都由于强烈的胃肠道和肝副作用不得不终止，安进的Solitomab（AMG110）CD3 × EpCAM双特异性抗体在I期临床发现腹泻发生率高达40%，肠道组织中EpCAM高表达导致严重肠毒性。接受Catumaxomab治疗的患者，有30%以上的出现腹痛的OTOT毒性，甚至出现肠梗阻的严重不良事件，导致无法递增到肿瘤缓解剂量 。

7月3日，BioAtla在ESMO GI大会上，已经公布了BA3182的首个人体临床试验数据。 截至2025年6月20日，共有39名接受过大量预治疗的转移性腺癌患者接受了BA3182的给药，剂量范围从0.0026毫克到0.6毫克每周，安全性都以一二级为主，而且在目前的剂量都已经看到缩瘤。后续在esmo可能会展示1.2mg以上的数据，最终设计目标是爬坡到10mg，这也是CytomX的epcam adc的最后剂量了（ORR最好，但是cytomx的药副作用中100%腹泻），但是已经远超之前的solitomab和Catumaxomab（退市了），基本都是在1mg以下了。