3年3倍，重塑内分泌疾病治疗，Crinetics的创新之旅（上）

前言

Crinetics是一家专注于内分泌和代谢疾病领域新药开发的生物科技公司，具有开发FIC药物的能力，核心产品paltusotine用于治疗肢端肥大症和类癌综合征，口服小分子疗效可比注射类药物。近3年公司股价上涨3倍。

公司概况

Crinetics Pharmaceuticals于2008年成立，总部位于美国加州圣地亚哥，是一家专注于内分泌和代谢疾病领域新药开发的生物科技公司，通过调节肽激素及其受体，开发创新疗法。

公司拥有在药物开发和内分泌GPCR方面经验丰富的专业团队，专注于口服非肽疗法的发现和开发，这些疗法靶向具有明确生物学功能的肽GPCR，具有经过验证的生物标志物以及显著改善内分泌疾病和/或内分泌相关肿瘤治疗的潜力。所有候选产品均由内部发现和开发，并保留了全球专利权。（注意：公司是具有超强创新能力，专注FIC药物开发的Biotech，口服小分子疗效堪比注射生物类药物！）

公司的核心产品包括

paltusotine: 用于治疗肢端肥大症和类癌综合征。两项针对肢端肥大症的临床3期数据表现积极，已计划递交NDA，有望实现便捷、口服用药替代现有注射类药物疗法。

paltusotine的分子结构和作用活性位点

CRN04894: 用于治疗Cushing's disease库欣病和congenital adrenal hyperplasia先天性肾上腺增生症，两种疾病都是激素分泌失衡，CRN04894 采用新的机制，直接靶向 ACTH，疗效显著，与现有疗法有所区别。

我们将分两篇来介绍Crinetics。

公司团队

先八卦一下公司的管理层情况。

Scott Struthers博士是公司的掌舵人，他在2008年12月创立了Crinetics，拉上了自己之前在Neurocrine Biosciences的下属生物学家Stephen F. Betz博士，两人当时都在公司内分泌与代谢部门，加起来已经携手共同甜蜜共事了20年。

Struthers博士在Neurocrine Biosciences担任高级主管期间，领导了包括Orilissa（elagolix）在内的口服活性非肽GnRH拮抗剂等药物开发。他拥有UCSD的生理学和药理学博士学位，而Betz博士拥有北卡罗来纳大学教堂山分校获得博士学位（迈克尔乔丹的母校，离我曾待过的杜村半小时车程）。

负责公司内分泌临床开发的是Alan S. Krasner医学博士，Krasner曾在Shire Pharmaceuticals担任高级医学主管，他领导了首个用于治疗低副甲状腺功能症的重组人完整副甲状腺激素治疗的Natpara。Krasner博士拥有西北大学医学学位，以及约翰霍普金斯大学接受的内科学和内分泌学培训。

拥有这样经验丰富且稳定的核心团队，专注于内分泌领域疾病药物开发，才可能开发出全球创新的FIC药物。

公司核心产品线

公司产品线布局正从罕见病到常见病过渡，也在开发口服GLP-1产品。这套路像不像Vertex、Alnylam起步时？

Paltusotine

Crinetics公司的主要核心产品是paltusotine（CRN00808），这是一种研究性的口服选择性非肽类生长抑素受体2型（SST2）激动剂，正在开发用于治疗肢端肥大症（临床3期已成功）和类癌综合征（关键临床2期已成功）。这两种疾病通常与过量的生长激素或其它生物活性物质的分泌相关。

Paltusotine，具有口服、每日一次的优点，已经获得FDA授予治疗肢端肥大症的孤儿药资格，计划24年年底上市。什么是肢端肥大症？？先简单介绍一下。

肢端肥大症

肢端肥大症是一种由生长激素（GH）长期过量分泌引起的内分泌代谢性疾病，通常由垂体腺瘤导致。这种病症的典型症状包括面容改变、手足增大、皮肤增厚、多汗、骨关节病变、腕管综合征、结肠息肉、睡眠呼吸暂停综合征、代谢紊乱和心血管疾病等 。

治疗肢端肥大症的方法包括手术、放射治疗和药物治疗。手术是首选治疗方法，尤其是对于微腺瘤或局灶性生长、有潜在手术治愈可能的大腺瘤患者。放射治疗则是手术和药物治疗无效或不适用时的选择。药物治疗包括使用生长抑素受体配体（SRLs）、多巴胺受体激动剂和生长激素受体拮抗剂等。

全球肢端肥大症的发病率约为10例/百万人每年，患病率为40～60例/百万人每年。诊断中位年龄为40～50岁，且男女发病比例无显著差异。由于发病迟缓和早期诊断困难，诊断往往平均延误7～10年。美国大约有超过2.4万患者，还是相对罕见的。

虽然近年来患者有更多药物选择，几乎都是注射类，未来5年口服类药物选择依然很少，已获批的只有一款Mycapssa（octreotide），是一款口服多肽药物，需要一天服用两次，效果还不如Paltusotine。

Paltusotine的作用机制：Paltusotine通过特异性地激动SST2受体，减少生长激素（GH）和胰岛素样生长因子1（IGF-1）的分泌，从而控制肢端肥大症的病症。SST2受体在许多神经内分泌肿瘤中表达，paltusotine 通过激动这些受体，可能减少肿瘤细胞分泌血清素和其他血管活性物质，以及通过减少血清素等物质的分泌，可以减轻类癌综合征的症状，改善患者的生活质量。让我们看一下Paltusotine的临床数据。

PATHFNDR-1和PATHFNDR-2

Paltusotine在两项治疗肢端肥大症的3期临床试验PATHFNDR-1和PATHFNDR-2情况如下：

公司在不同患者群体中对paltusotine进行评估的策略，并进一步确认了药物的安全性和有效性。PATHFNDR-1研究针对已经接受过治疗的患者（公布数据时直接把公司股价干翻倍了！），而PATHFNDR-2研究则包括了未接受药物治疗或已停药的患者，还包括了一个可选的开放标签扩展研究阶段。

paltusotine在两个3期临床试验的数据都非常漂亮，均达到了主要终点和所有次要终点，跟对照组差异非常显著（p<0.0001），一下拉高了整个行业的标准。

市场峰值

虽然SSA领域近来竞争越来越激烈，但几乎都是注射类药物，所以投行预测paltusotine可能拿下60%-75%的SSA口服药市场份额。定价类比年费用$8.5万的Mycapssa，估计定价能到$10万美元/年，如果先按公司当前引导廉价卖到$7万美元/年，保守估计占60%市场份额，仅一个肢端肥大症就能卖到$5亿美元以上峰值。

类癌综合征

类癌综合征是一种罕见的疾病（又一种奇怪的病），通常由神经内分泌肿瘤，简称NET，分泌的激素和化学物质进入血液引起，类癌综合征大约占NET的20%。NET最常见于胃肠道或肺部，并且当它们扩散到肝脏时，更可能引起类癌综合征。类癌综合征的症状包括皮肤潮红、腹部痉挛性疼痛、腹泻，以及可能的右侧瓣膜性心脏病。

现有治疗方法：治疗一般用生长抑素类药物如奥曲肽或兰瑞肽，如果可能应行手术切除；化疗也是一些恶性肿瘤的有效治疗方法。其他治疗可能包括经动脉化疗栓塞（TACE）、温和栓塞、钇-90微球放射栓塞或射频消融。注射长效生长抑素受体配体（SRL）疗法是类癌综合征的主要治疗方法，但这些注射一方面不方便，长期也可能带来注射部位反应，并且对许多患者的类癌综合征症状的缓解不足，疗效range from 25%~70%。

类癌综合征的临床结果

Crinetics在2024年3月13日宣布了paltusotine治疗类癌综合征的2期临床试验取得积极顶线结果。这项开放标签的2期研究是为了评估paltusotine在类癌综合征患者中的安全性、耐受性、药代动力学和疗效。研究共纳入36名参与者，他们被随机分配接受40mg或80mg的paltusotine治疗8周。

研究结果显示，paltusotine对于减少排便频率和潮红发作有快速且持续的效果。具体来说，基线时每天排便量>3次的患者排便量减少了65%，基线时>1次/天的患者潮红发作频率也降低了65%。此外，paltusotine通常耐受性良好，安全性与先前的临床研究一致，没有治疗相关的严重或严重不良事件，大多数治疗相关的不良事件为轻度至中度，包括腹泻、头痛和腹痛。

Paltusotine在类癌综合征中的竞争格局（数据来自智慧芽）

市场峰值

根据公司提供的数据，类癌综合征在全美大约有3.3万患者，其中有1万使用激素类疗法，如果定价为$10万美元/年，总共是$33亿美元的市场，保守计算如果paltusotine作为口服药，开发成功后能占据三分之一市场份额，可以达到$10亿以上年销售峰值。

最后总结一下paltusotine的优势

相比现有疗法，paltusotine的优势主要体现在以下几个方面：

● 方便性：作为一种口服非肽类药物，paltusotine提供了每日一次的口服治疗方案，可能避免传统肽类生长抑素类似物的一些局限性，如需要频繁注射和可能的注射部位反应，可能显著提高患者的依从性。

● 生物利用度：paltusotine作为口服制剂具有良好的生物利用度，且半衰期较长，支持每天一次的给药策略。

● 安全性：paltusotine在临床试验中显示出良好的耐受性和安全性，不良反应与现有治疗药物相当，主要为头痛和胃肠道症状。

试想：作为患者，是想时不时忍受痛苦扎一针呢，还是轻轻松松口服一片药物呢？

@$Crinetics(CRNX)$ $神经分泌生物科学(NBIX)$ $诺和诺德(NVO)$

参考资料

网页链接