乐普生物 ADC 药物系列之 MRG003 的十年之旅 · 开篇
» 优秀的人在于不断挑战自己，打破个人纪录
» 对于一家优秀的公司也是一样，反应在股价上，就是要勇于打破前期高点
» 股票并非简单的金融游戏筹码，更是对公司价值的价格体现
» 股价上涨是因……
（黄一韭在会议室跟大伙侃侃而谈）
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» 琳姐进入会议室，听到“股价”两个字就开始插嘴了：听说股价又跌回去了嘛
» 黄一韭：……炒股就像坐过山车，只有安全回到原点，才是一趟完美的旅程
» 阿滚笑了一下：我选择高空跳车
» 葫芦姐最后进入会议室：什么跳车
» 琳姐：滚坐过山车想从最高的地方跳下来
» 葫芦姐：是吗，勇气可嘉呀
» 幻弟：第一次听说挖坑还能往高了挖的
» 阿滚：哎，你们这……
» 葫芦姐：好了好了，今天是谁分享
» 黄一韭：喏，要跳车的这位
» 阿滚：哦，对，我们这个分享内容，我是越写越多，所以……
» 葫芦姐：嗯，那就让你多分享几次呗
» 阿滚：哎呀，谢谢姐支持
» 葫芦姐：开始吧
» 阿滚：好
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……我们根据两条公告内容展开，原文如下
本公司董事會（「董事會」）欣然宣佈國家藥品監督管理局（「國家藥監局」）近期批准候選藥物美佑恒® （注射用維貝柯妥塔單抗）在中國的上市申請
董事會欣然宣佈本集團截至2025年12月31日止年度的經審核綜合年度業績，本集團錄得銷售普佑恆® （普特利單抗注射液）及美佑恒® （注射用維貝柯妥塔單抗）的收入約人民幣501.0百萬元
都看得懂，就不翻译成简体了
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首先第一条，2025年10月30日，MRG003 获批上市的公告
实际上在10月28日就已经下证书了，证书有效期到 2030年10月27日
所以从盘面看10月30日有放量抄底，次日短线资金就薅羊毛走了
这仅仅是猜测哦，借助利好出货也常规手法了，但可以肯定的是，又套住一批……
» 黄一韭：咳咳
» 阿滚：哦，对……
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本次的 MRG003，维贝柯妥塔单抗上市是通过优先评审程序附条件批准的，后面需要在四年内完成验证临床
药品信息具体如下：
批准文号：国药准字S20250057
产品名称：注射用维贝柯妥塔单抗
英文名称：Becotatug Vedotin for Injection
商品名：美佑恒
研发代号：MRG003
适应症：本品适用于治疗既往经至少二线系统化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的复发/转移性鼻咽癌的成人患者
接下去我们根据这些内容逐个拆开来瞎讲一下
» 哎，是瞎讲，瞎讲…… 戏说，哎这 AI 转录搞啥呀
» 就是详细说一下的意思，OK，好，我们继续
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首先，这个附条件批准，我照本宣科一下
附条件批准是我国药监局设立的加快上市的四种程序之一
附条件批准的目的是缩短药物临床试验的研发时间
在药品的临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值时
使其尽早应用于无法继续等待的危重疾病或公共卫生方面急需的患者
同时必须完成上市后研究以满足常规批准要求，这就是附条件批准
附条件批准上市后，CDE 原则上不再同意其他 同机制、同靶点、同适应症的竞品药品开展相似的以附条件上市为目标的临床试验申请
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所以附条件批准后，跟常规批准一样，都是可以给符合适应症的人直接开药了
附条件上市的药物同样可以纳入医保，也可以在满足特定条件下超适应症用药
» 这个情况比较特殊，粗看一下还有点灰，一般测算覆盖人群和预估业绩就不考虑这种了
» 但如果测算结果跟实际情况相差太多，那就不得不细思极恐一下了
» 是疗效太好，还是在瞎用…… 这个这个掐掉，不要外传，呵呵呵呵……
» 琳姐：超适应症用药感觉有法律风险嘛
» 黄一韭：嗯，乱用药肯定有风险，但有些时候你得脑洞大，既然聊到了，那我插个嘴，稍微展开讲讲
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能不能持续爆火，就在于这个工具，它的超适应症范围能有多大
大家已经在用的，都是预期内的，火不大
要找那些有需求，但是还没有太多工具满足的
刚需的人觉得可以用的，以后用的人就会很多
这就是超适应症，潜在的可能性，“偷偷摸摸”使用的魅力
就比如，他在用这个药，效果很好吗，那我也用啊，你看这不就是星星之火了嘛
至于乱用瞎用错用的，根据进化论，只要没效果，解决不了问题，终究是会被淘汰的
一个东西有没有爆点，看有没有人坚持在超范围使用，而他所代表的人群会很广
反回来看适应症这个东西，你得用了，开临床验证了才知道好不好，神农尝百草嘛
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这里再举个例子 —— 英伟达卖显卡，感受一下透过现象看本质
你看，卖显卡玩游戏的，能有多少想象力
但你细究他的本质还是因为线性代数，处理矩阵运算
游戏渲染是这个，搜索引擎是这个，人工智能更是这个
训练神经网络到玩大模型、人工智能体、龙虾，概念层出不穷，持续爆火了
显卡当初的设计目的就是为了高吞吐量，并行处理海量简单任务
因为图像渲染，高质量画面展现，需要大量的并行计算
依赖 CPU 进行 3D 渲染，画面是非常卡顿和粗糙的，毕竟 CPU 才几个线程
» 阿滚：我这台八核十六线程
» （黄一韭看了一眼，没理他）
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黄仁勋创办英伟达的初心是为 PC 游戏提供强大的图形处理能力
GPU 这个词也是他们提出来的，图形处理器嘛
后面又开放了可编程接口，为了满足自定义渲染，提高画质
但那个时候，却有人这么使用，关键点来了，有人 ——
将计算问题伪装成图形渲染任务，使用复杂的图形接口来间接调用 GPU 的算力
同时公司内部也有研究人员想打造能轻松上手的 GPU 编程平台
黄仁勋这个时候远见卓识，大力支持研发，推出了 CUDA 架构体系，想让它成为科学计算领域的通用硬件平台
这个是 2006 年推出的，那时候除了极少数科研人员，都没什么人鸟这东西，我就买一个游戏显卡而已，整这么高端……
就是说在普通人眼里，市场还不够大，但管理层对这个“适应症”还是蛮看好的
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时间来到 2012 年 ImageNet 大赛，那年冠军仅靠两块普通的英伟达显卡完成训练
原本要跑几周的实验，在 GPU 上几天便出了结果，且准确率断层领先
那时候黄仁勋便开始押注数据中心加速计算，当时还是极为小众的领域
随后 Google 开源了 TensorFlow，在英伟达显卡上的运行效率比 AMD 显卡高出数倍
再后面，从给 OpenAI 送加速卡，到 Google 提出了 Transformer 架构
这个架构促成了后来 ChatGPT、Claude、Gemini 等大模型的诞生
这些大模型的计算几乎全部由矩阵乘法构成，GPU 的天下，英伟达通吃了
这叫什么，十年磨一剑，出鞘必锋芒……
» 阿滚：6
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当然英伟达的路也不是一帆风顺的，详情大家自己找书看，我这里要讲的是
要看清事物本质，它的底层原理、系统架构，推演出更大的使用场景，才能下重注，等人多的时候，一起帮你逆天改命
» 阿滚：科技界黄教主啊
这跟管理层人好不好、宏观政策支不支持没有直接关系，他们都是为趋势服务的，不然就是投机取巧，扎堆创业
有些人讲天机不可泄露，因为事情没发生之前都是不确定的，大家都在赌，知道的人多了，难免会有误解的、搞事情的人，影响事态发展和历史进程，所以有些事情自己明白就好，不需要大喇叭到处喊
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你们再看，卖电池的能有啥想象力
一旦你深究下去，新能源电网特高压储能电车…… 是不是豁然开朗了，但你这个得在 2018 年前后，甚至 2010 年就得看懂，提前下注
再比如说人形机器人的作用，能拿来干嘛，未来发展趋势是什么，谁在这个方向上努力，谁的成果比较好，等未来大规模应用的时候，就会是爆点
……什么地方用？去调研一下谁在偷偷摸摸试用，再贵也会用的，把场景提炼出来分析底层逻辑，心里就有数了
回来看我们这个，ADC 替代常规化疗，化疗副作用太大嘛，现在趋势是精准医疗，联合用药，都是大规模应用场景，你看油车换电车的场景大不大
» 琳姐：会不会卖铲子的更赚钱？
» 阿滚：给人做外包的能有啥想象力……
» 嗯，可能确实没什么想象力，人力资源可不是什么铲子，你造出来的铲子它得能重复使用呀
» 琳姐：……哦，那医药研发的铲子？
» 黄一韭：老鼠，猴子，平台专利？哈哈哈，也不用细究铲子的问题，毕竟是一个 toB 的市场，铲子的想象力有限，没那么多人买账，……什么英伟达，他显卡个人也能买啊
» ……医药你看他临床研究的适应症，效果好的有哪些，就可以预估它的上限了，分析药的治病逻辑和原理，就可以发现它的潜在适应症，研发平台出一款大药，我们就可以押注他未来还能出几个大的，我差不多了，滚你继续
» 阿滚：哦…… 好
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药品英文名，Becotatug Vedotin for Injection
Becotatug，又称 JMT101 或 MRG003 Antibody，是一种靶向 表皮生长因子受体（EGFR） 的人源化 IgG1 单克隆抗体
其中 JMT101，或 BA03 则来自于石药集团全资子公司的津曼特生物（代号JMT，是首字母缩写），在爱必妥（西妥昔单抗，Centuximab）基础上经人源化改造而来
……对就是要在美国打专利官司的那个石药，既然提到了，那我就提前说一下，不大重要的
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津曼特生物，原四川恒康发展旗下，后独立到永顺科技发展，估计参考了美雅珂股权架构，最终在 2019 年被石药集团差不多 2.5 亿收购
美雅珂我们知道，他最初也是在恒康旗下的
所以美雅珂开发的 MRG003 是在跟津曼特还是同窗的时候拿的 JMT101 抗体专利授权
应该是在 2015 年的时候，JMT101 也才刚开始准备临床，这么早就买好了苗子，眼光可见一斑
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乐普生物招股书中提到，这个专利授权是独家的，用于 ADC 开发，2032年到期
也就是说 JMT101 这个东西呢，根据协议这段时间内，只能是 美雅珂 拿来开发 ADC
他自己都没有保留相关权利，但协议归协议，自己还得留一手
所以，再申请一个专利用来保护也无可厚非，反而显得专业
毕竟法律专业术语中并没有“专利独家使用权”的说法
在司法实践中，使用这个词的有可能被法院认定为独占实施许可，也有可能被认定为排他实施许可
毕竟有公开文献表明 JMT101 适合用来做 ADC 在先，所以也很难评价这个衍生专利的实质有效性
用申请专利的方式来保护合同协议的漏洞，本身也是大材小用了
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但反过来看，石药收了津曼特，然后用 JMT101 开发 ADC 有没有违反专利授权协议，这个也不好说其实，我们毕竟看不到协议原文
也有可能就是法律顾问发现协议没有明确说明独占的意思，毕竟亲爹要用哪能拦得住
重新签订的话，估计价钱方面得重新谈，或者认为津曼特不会自己开发 ADC 的，但是防人之心不可无嘛，所以才去申请的专利保护
毕竟后来卖给石药，确实也用 JMT101 开发了 ADC，也可以用来佐证我这个猜测
这个专利有没有效，其实不影响乐普 MRG003，反而是影响到石药了，得找乐普补充授权
假如协议有明确说明是独占的，那么没有告津曼特违反协议，是乐普手下留情了
这种情况的话，石药找乐普好好聊一聊就可以解决，当然也有可能就是模糊不清了，比如地域，中国，海外，全球这些
不然不太可能只是打专利有没有效，这种无关痛痒的事情
具体细节我们不知情，或许并没有那么重要，应该不会闹太大，毕竟乐普有协议在先
处于“你不仁我不义”的层面，商业尔虞我诈，习以为常了
所以商业合同，协议什么的，权利义务得好好审查
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接着是 Vedotin，Vedotin 是抗体药物偶联物（ADC）命名中的通用后缀
代表药物采用单甲基澳瑞他汀 E（MMAE），通过特定的酶切连接子与抗体偶联
» 黄一韭：呀，抗体讲完啦？
» 阿滚：哦，详细的后面再讲
-vedotin 后缀还表明该药物使用了 Seagen 公司（Seattle Genetics）开发的 Vedotin 技术平台，是 ADC 药物标准化命名的一部分
其药物平台包括两个核心化合物：Vedotin 和 Mafodotin
其中，Vedotin 分子采用 MMAE 毒素，Mafodotin 分子采用 MMAF 毒素
胡朝红博士回国前就在 Seagen 任职，回国后创办美雅珂，开始用的也是 VC-MMAE 架构
后来用的 Synaffix，跟 MRG003 就没关系了，所以我们这次主要看 Seagen
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Seagen 在 ADC 技术上深耕二十余年
总结出 ADC 的成败，关键在于连接子（Linker）
所以，Seagen 开发出了以缬氨酸-瓜氨酸（vc）为核心的可裂解连接子
在血液循环的微环境中（pH 7.4）保持着磐石般的稳定性，可以牢牢锁住毒素
而一旦ADC被癌细胞吞噬并进入其内部的溶酶体，这个连接子就会被精确地切断，瞬间释放出毒素的全部威力
在毒素的选择上，Seagen聚焦于一类名为auristatins（奥瑞他汀）的强效微管抑制剂，特别是 MMAE 和 MMAF
这些分子的毒性是常规化疗药物的数百倍，确保了即便只有少数 ADC 分子进入癌细胞，也足以致命
当稳定的 Linker 与超强的 Payload 完美结合，Seagen 便拥有了一套可重复、可扩展的 ADC 技术平台，在把技术授权出去的时候，Seagen 的成功不再仅仅系于自家产品
只要全球任何一家合作伙伴的ADC项目取得成功，Seagen都能从中分一杯羹，这使其商业模式具有了极强的抗风险能力
最终被辉瑞以 430亿美元收购
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» 琳姐：哦，这么看 MRG003 也没什么，就是拿了抗体和这个技术，然后临床……
» 黄一韭：不不不，那是你看到答案了，感觉简单
» ADC，这个由“抗体-连接子-载荷”三部分构成，要保持它们之间的平衡不是那么容易的事情
» 况且创新药的牛c之处在于适应症，找到切入点，对症下药，不愁没人要
» 切入点找的不好，三五年的青春就白瞎了
» 阿滚：是的，接下去我重点讲讲 ADC 的百年历史，体会一下一款新药的来之不易
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说到 ADC 的历史，不得不提的一个传奇人物 —— 保罗·埃尔利希(Paul Ehrlich)
侧链假说 - 体液免疫 - 诺贝尔奖，化学疗法 - 魔法子弹 - 精准治疗……
» 琳姐：犹太人，我现在看厉害点的外国人，包犹太的
» 阿滚：对，他爸是个医生，也想让他学医来着
小保罗学生年代就对细胞染料产生了浓厚的兴趣
思考为什么生物组织就有些能被染色，有些却不会
» 琳姐：怎么会有这种爱好
» 阿滚：有历史环境原因，不过主要还是他表哥，是个病理学家，时不时给他卖弄一下细胞染色呗
» 琳姐：啊？
» 黄一韭：染色体知道吗
» 琳姐：知道，遗传物质
» 黄一韭：细胞发生有丝分裂时期，容易被碱性染料染色的那个东西，细胞染色，方便科研观察嘛
» 琳姐：哦，就是看有颜色很有意思，所以产生了浓厚的兴趣……
» 黄一韭：她懂了，赶紧继续
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后来他上大学，整天埋头于自己的细胞染色研究，不像个学医的
在不断地研究细胞染色的过程中，大保罗逐渐萌生了这样的想法：
既然某些染料可以特异性地结合病原体并将其染色，而对人体细胞没有亲和力，那么是否可以找到能够特异性吸附并杀死病原体的染料，用来治疗相关疾病呢？
他要找到一种化学物质，这种物质对病原体有高度亲和力
» 幻弟：这么一看，跟一般的医生不是一个段位的
» 琳姐：教主，又是一个教主
» 阿滚：那必须的，诺奖提名都不止一次
» 幻弟：哇哦
这就是“魔法子弹”（magic bullet）最初的设想
为人类开创了治疗疾病的新思路 —— 化学疗法
寻找“魔法子弹”也成了他最大的梦想
并为它构建了一套理论基础，体液免疫侧链假说
用来解释免疫系统中抗体与抗原相互作用的早期理论
尽管侧链假说已被更完善的免疫学理论取代，但其核心思想 ——特异性结合和受体概念，仍是现代免疫学和药理学的重要基石，并于 1908 年获得诺贝尔生理学或医学奖，是为免疫学的黎明曙光
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时间来到 1958 年，法国科学家乔治·马蒂(Georges Mathé)，癌症免疫治疗早期研究者
这也是个牛人
第一次使用骨髓干细胞移植拯救了6名意外暴露于核辐射的研究人员
1963 年，他又通过骨髓移植首次成功治愈了一例白血病，震惊了科学界
他在 1958 年，第一次将抗鼠白细胞免疫球蛋白通过不可切割的接头与甲氨蝶呤偶联用于白血病的治疗
从而开始了 ADC 的研究，当时可能还没有提出 ADC 的概念，但是已经从理论迈向实践检验了
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1967 年，有研究人员将放射性同位素偶联到抗体上，用于放射免疫治疗
抗体-药物偶联物（Antibody-drug conjugate，ADC）概念就在那个时候被正式提出
放射免疫是一种利用放射性同位素标记抗原与抗体特异性结合的体外微量检测技术，由美国学者R.S.耶洛和S.A.贝尔森于1960年创立，耶洛因此获得 1977 年诺贝尔生理学或医学奖
这又是另外一条线了
但由于当时抗体来自于动物提取，分离纯化非常困难，无法在实验室中稳定生产具有明确特异性的抗体，因此无法更进一步的开发和试验
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1970 年代，科学家乔治・克勒（Georges J.F. Köhler）与塞萨尔・米尔斯坦（César Milstein）设想将产生抗体的 B 淋巴细胞与骨髓瘤细胞融合
经过不懈努力，他们成功将注射了绵羊红细胞的小鼠脾脏 B 淋巴细胞，与小鼠骨髓瘤细胞融合，得到了 “杂交瘤” 细胞
这些杂交瘤细胞既像 B 淋巴细胞一样，能分泌针对绵羊红细胞的特异性抗体，又具备骨髓瘤细胞无限增殖的能力
这意味着，他们找到了稳定生产大量单一、纯净抗体 —— 单克隆抗体的方法，单克隆抗体技术由此诞生
1975 年，这一成果发表在《Nature》杂志上，在科学界引起了轰动，获 1984 年诺贝尔生理学或医学奖
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1980 年代，随着单克隆抗体技术的发展，ADC 领域迎来了一系列密集的概念验证
1983年，加拿大纽芬兰纪念大学的科学家首次将靶向癌胚抗原（CEA）的抗体和长春地辛（vindesine）偶联形成的ADC药物在人体进行临床试验，通过放射性标记和安全性观察证实ADC药物的可行性
但该偶联物虽能靶向肿瘤细胞，但仅有 1-2% 的剂量成功到达肿瘤部位，疗效有限，且因技术限制（如连接子稳定性、抗体亲和力等），未能实现理想的治疗效果，后续临床试验终止
同期也有美国 Scripps 研究所的科学家将抗上皮黏附分子（Ep-CAM，多种实体瘤有表达）抗体 KS1/4 与甲氨蝶呤和长春碱以不同化学键偶联形成多个 ADC 药物，并进行临床研究，可惜均止步于 I 期临床试验
还有 BR96-Dox（靶向Lewis Y），虽然是第一个进入 II 期临床试验的 ADC 药物，但嵌合抗体的免疫原性和偶联技术的不成熟，由此引发的严重脱靶毒性在很大程度上导致 BR96-Dox 和其他早期 ADC 药物一样以失败告终
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1990 年代，ADC 开始逐步迈向成熟
2010 年之后各类研究更是百花齐放，ADC 黄金年代正式到来
在无数科研人员的努力下，相关药品雨后春笋，各大药企商业化铆足劲头，强者恒强的霸主时代
自 2000 年美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准吉妥珠单抗（Mylotarg，gemtuzumab ozogamicin）以来，目前全球已有二十余款 ADC 药物获批
还给 ADC 技术划分了一二三代，各种优化，本质理论是没有太大变化的
第一代的吉妥珠单抗本身可能并不是十分成功，但他也享受了十年无敌手的寂寞
2013 年罗氏恩美曲妥珠单抗（Kadcyla，Trastuzumab Emtansine）上市，开创了实体瘤 ADC 的全新时代，一家独大的格局维持了近十年
直到 2019 年第一三共德曲妥珠单抗（Enhertu，DS-8201，Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd） 横空出世，凭 DXd 平台在数年间完成了对初代 ADC 的全面超越，登顶全球 ADC 王座
到了 2026 年的今天，我国 ADC 企业集体崛起，开始打破欧美药企对 ADC 赛道的垄断
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2025 年，全球已上市的 20 款 ADC 药物合计销售额达 165.1 亿美元，同比增长 27%，是肿瘤领域增长最快的细分赛道
行业集中度已经到了惊人的程度：TOP3 产品合计拿下了全市场 60% 以上的份额，TOP10 产品包揽了超 90% 的销售额
根据弗若斯特沙利文的最新预测，2030 年全球 ADC 药物市场规模将突破 600 亿美元，年复合增长率高达 30%
另据行业预计，到 2030 年中国 ADC 市场规模将突破 600 亿人民币，也有说 800 亿的
目前 160 亿左右，会成为全球增长最快的细分市场之一
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经过百年沉淀积累，魔法子弹，从理论构想到全面商业化
ADC 实现了特异性、高效性和安全性的较优平衡，也它代表了癌症治疗从 “无差别轰炸” 到 “精准制导” 的革命性飞跃
» 黄一韭：好啦，最近三十年就这么一带而过啦
» 阿滚：没有吧，就最近十年没怎么细讲，传奇之路未完待续呗
» 黄一韭：这里还是可以细究一下的，每一代解决了什么问题，还有没有更优的方法，差异化表现在哪里，谁在这上面努力追赶，这样你的投研决策会做的更精准
» 阿滚：嗯，正有此意……
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最后的 for Injection，没什么好解释的，注射用
MRG003 的剂型是冻干粉针剂，50mg/瓶，采用静脉输注给药，2.3 mg/kg
就是打个点滴，一个多小时，一瓶差不多一万块，就这么一丁点的 “小蛋糕”
在去年 10月底获批后，11月19日左右就能买到了
» 琳姐：好贵啊
» 阿滚：是的，所以要保重身体
» 琳姐：对，那我们散了，早点回家休息去吧
» 阿滚：……
» 琳姐：开玩笑的，继续继续
中文产品名叫 注射用维贝柯妥塔单抗
“维贝”：难道是 Becotatug Vedotin 的首字母缩写 VB 的意思？
“柯妥”：常见于 ADC 药物命名中，对应 “-tug-” 或 “-tuz-” 等词干，表示“抗体偶联”或“靶向递送”
“塔”：通常作为 “-vedotin” 或类似细胞毒载荷（如MMAE）的后缀音译，提示该药含微管抑制剂类有效载荷
商品名，或者商标名，美佑恒
其中，“美”：可以为代表美雅珂的美，毕竟第一款上市 ADC 药品，同时也传递了对患者生活质量改善的期待
“佑”：有护佑的意思，体现药物对患者的守护作用
“恒”：寓意持久，可能是指疗效的持续性
» 琳姐：这啥呀，过度解读了吧……
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» 阿滚：呀，今天时间应该差不多了，那剩下的我们后面……
» 幻弟：还有多少呀，看看…… 靠，这么多
» 阿滚：这不搞了小半年的嘛
» 琳姐：哟哟哟，偷懒的，AI 扒的吧，自己没看懂，看了半年
» 阿滚：哎哎哎，不揭人短啊，真是的
» 葫芦姐：看懂了再来讲，这才叫分享嘛
» 阿滚：姐，以后有什么事情找我，包干的，不要钱
» 琳姐：哟哟哟…… 姐，你今天没怎么讲话呀
» 黄一韭：……估计是在想，我该投多少钱
» 葫芦姐：……看来杨修是你偶像嘛
» 黄一韭：啊，谁……
（鸡肋，哈哈哈哈……）