$沃森生物(SZ300142)$ 发布时间：2026年01月09日
科研机构：哈佛医学院、麻省理工学院（MIT）等
通讯作者：Wei Tao (陶伟), Gaurav D. Gaiha
发表期刊：Nature Reviews Bioengineering
原题名称：mRNA technology for the prevention and treatment of HIV-1 infection
核心创新：系统评述了mRNA平台在诱导广谱中和抗体（bNAbs）、体内基因编辑及T细胞重塑中的颠覆性潜力，为终结艾滋病提供了“模块化”新路径。
四十多年来，艾滋病毒（HIV-1）就像一个在人体免疫系统中神出鬼没的“顶级黑客”。尽管我们拥有了高效的反转录病毒疗法（ART），能够将病毒压制在检测限以下，但始终无法将其连根拔起。HIV-1不仅拥有极高的突变率，能瞬间换上“马甲”逃逸抗体识别，还能给自己披上一层厚厚的“糖衣”（聚糖屏蔽），甚至干脆躲进人体基因组的“死角”形成潜伏库。疫苗研发曾无数次折戟沉沙，但这一次，mRNA技术的降临，或许正为我们送来了一把开启终极防线的钥匙。
01临床困境：为何艾滋病疫苗“难产”四十年？
HIV-1疫苗研发的核心难点在于诱导广谱中和抗体（bNAbs）。这些抗体必须能够识别病毒包膜蛋白上极其保守的位点，从而封锁病毒入侵细胞的通道。然而，HIV-1的包膜蛋白（Env）像是一个不断变形的迷宫，且这些能够产生bNAbs的种子B细胞（前体细胞）在人体内极为稀缺，仅为数百万分之一。
背景·前情提要
早期的HIV疫苗尝试（如著名的RV144试验）虽显示出约31%的保护率，但后续的大型临床试验如HVTN 702、Imbokodo和Mosaico均告失败。传统的病毒载体和蛋白质疫苗在“持久性”和“诱导高质量免疫反应”方面始终难以达到临床预期的保护阈值。
图注解读：HIV-1的结构复杂性及其包膜蛋白上的bNAb结合位点。图中展示了病毒如何利用糖盾屏蔽保守位点，以及bNAbs如何聚焦于CD4结合位点、V2顶点等关键“阿喀琉斯之踵”。
02mRNA 破局：模块化设计精准“培训”免疫军团
相比传统平台，mRNA技术就像是一个“快速迭代的软件系统”。它不进入细胞核，避免了基因整合风险，且利用脂质纳米颗粒（LNP）作为快递包裹，能将编码好的病毒抗体指令精准送达免疫细胞。
本文指出，最新的“生殖系靶向”（Germline-targeting）策略正利用mRNA诱导VRC01类bNAb前体。这就像是在茫茫人海中找出那些具有潜力的“新兵”，通过序列化的加强针训练，引导它们发生特殊的体细胞超突变，最终蜕变为能够抗击全球多种病毒株的“精锐特种兵”。IAVI G002临床试验已初步证实，mRNA LNP能在90%以上的参与者中成功激活这些罕见的前体B细胞。
此外，mRNA还能直接在人体内表达病毒样颗粒（VLPs）。这些颗粒完美模拟了自然病毒的排列方式，能更持久地刺激淋巴结内的生发中心（GC），产生长达12个月以上的免疫记忆。
03未来之眼：从预防疫苗到“一针治愈”的基因剪刀
mRNA的潜力远不止于预防。在治疗领域，科学家们正尝试利用mRNA递送CRISPR-Cas9基因剪刀。通过敲除CD4+ T细胞表面的CCR5受体（HIV入侵的必经之门），我们可以打造出一支具有先天抵抗力的免疫部队。
更为科幻的是，我们甚至可以利用mRNA在体内直接生成CAR-T细胞。不需要复杂昂贵的体外细胞改造，只需通过一剂注射，mRNA就能在循环系统中“编程”患者的T细胞，使其获得识别并清除HIV感染细胞的能力。这种“现成即用”的疗法将极大地降低治疗成本。
图注解读：mRNA技术在HIV治疗中的多重角色。包括：A. 治疗性疫苗诱导T细胞杀伤；B. 直接递送编码bNAb的mRNA进行被动免疫；C. 递送基因编辑工具（如Cas9）敲除CCR5或切除潜伏病毒。
总结
从预防到治疗，从广谱中和抗体到体内基因编辑，mRNA技术正以前所未有的速度重塑艾滋病防治的蓝图。虽然临床转化仍面临抗PEG抗体、长期安全性及全球可及性等挑战，但这门“生命编程”技术已然为我们带来了终结艾滋病流行的真实曙光。下一个十年，我们或许将见证人类彻底驯服这一顽疾的历史时刻。