$沃森生物(SZ300142)$ 在生物医学领域，mRNA技术的爆发不仅是一场药物递送的革命，更对监管科学提出了前所未有的挑战。2026年1月27日，国家药监局发布了《预防用mRNA疫苗药学研究技术指导原则（试行）》（“指导原则”），自发布之日起施行。
这一指导原则的发布，标志着国内mRNA疫苗的药学研究正式从“应急状态”转向“常态化、标准化”监管。为 mRNA行业提供了合规”红线“与重要研发指导，在强调技术创新的同时，更对工艺稳健性和质量一致性划定了清晰的红线。这不仅为国产mRNA药企的规范化发展提供了准绳，也为行业在质量标准上与国际接轨奠定了基础。
技术路线的拓展与分类管理
新版指导原则首次将自复制型 mRNA 疫苗和环状 RNA 疫苗纳入系统规范，标志着监管体系已覆盖当前主流的 mRNA 技术路线。此前2020年发布的《新型冠状病毒预防用mRNA疫苗药学研究技术指导原则（试行）》主要针对当时紧急使用授权的传统非复制型mRNA疫苗（尤其是新冠疫苗），其内容框架和考量点基本围绕该技术路线展开。而本次文件明确区分了非复制型、自复制型与环状 RNA 三类疫苗，强调需根据其作用机制、产品特性和技术成熟度开展针对性研究。
其中，对于自复制 mRNA，重点关注其复制酶活性、复制动力学及潜在的过度免疫激活风险；对于环状 RNA，则强调环化效率、开环风险及线性杂质去除等特殊质控点。这一分类管理的思路，体现了监管对技术多样性的科学接纳与精准管理。
序列设计：从抗原选择到元件优化
指导原则将序列设计置于研发链条的起点，强调抗原选择应基于系统的科学论证，并结合生物信息学分析其与流行病原体的同源性及保守性，同时在不同研发阶段持续验证其对免疫应答、安全性及有效性的影响。
除目标抗原外，若引入共表达组分，必须提供充分证据证明其能带来明确获益且风险可控。尤其是融合表达策略，必须评估融合设计是否会干扰目标抗原的空间构象或表位暴露
在 mRNA 序列设计层面，文件要求对帽子结构、UTR、poly(A) 尾长度及修饰核苷酸等关键元件提供详细的设计依据与试验验证。值得注意的是，指导原则特别指出需评估修饰核苷酸对翻译准确性的潜在影响，这提示行业在追求高表达与低免原性的同时，不能忽视序列保真性问题。
生产工艺：强调过程控制与稳健性
指导原则鼓励基于“质量源于设计”（QbD）的理念，并结合DoE（试验设计）方法，通过风险评估来识别并逐步确定目标产品关键质量属性（CQA），及其与关键物料属性（CMA）和关键工艺参数（CPP）之间的关系，进而构建工艺设计空间。
mRNA原液工艺
mRNA原液的质量很大程度上取决于起始原材料的受控程度。指导原则建议将线性化质粒的生产作为工艺起始阶段，并要求确保批次可追溯性。指导原则鼓励通过风险评估识别关键质量属性、关键物料属性与关键工艺参数之间的关系，构建工艺设计空间。文件要求临床批次应具备一定规模、连续性和工艺稳健性，确证性临床样品应采用与拟上市产品一致的工艺规模。
模板质粒的严苛管控：种子批系统必须符合《中国药典》要求，重点考察poly(A)尾的序列准确性及传代稳定性。在模板质粒的放行标准中，超螺旋比例和poly(A)尾长度分布被列为关键质量属性（CQA）；
体外转录（IVT）的工艺验证：原液生产涉及线性化、IVT、加帽加尾及纯化。指导原则要求对RNA聚合酶的浓度、NTP比例、加帽率及dsRNA含量进行重点考察。特别是针对双链RNA（dsRNA）这一引发免疫副作用的关键杂质，需开展酶活及工艺参数对其含量的影响研究 ；
纯化策略的精细化：纯化工艺需基于杂质谱合理选择。对于自复制型mRNA，因序列较长，需重点关注其完整性；而对于环状RNA（circRNA），如何有效去除未环化的线性前体和开环异构体（nicked RNA）则是纯化工艺开发的难点与重点。
LNP制剂工艺
制剂处方与工艺是决定mRNA-LNP结构形态、递送效率及生物学活性的核心变量。
辅料安全性与异构体控制：指导原则要求提供完整的处方依据，明确每种组分的功能与含量选择理由。对于可电离脂质、辅助脂质、胆固醇、PEG 脂质等关键脂质辅料，需提供来源、生产工艺、杂质谱及稳定性研究资料。其中，可电离脂质是重中之重。指导原则指出，若不同异构体在安全性或效力上存在差异，必须对异构体组成比例进行严格控制。对于新型脂质辅料，需参照新辅料指导原则开展详尽的CMC及非临床安全性评价；
包封工艺的微观调控：mRNA与脂质在混合过程中的流速比、pH值、氮磷比（N/P ratio）等均是CPP（关键工艺参数）。指导原则特别提醒关注包封过程中的剪切力及后处理工艺对颗粒形态和完整性的影响；
多价疫苗的工艺路径：针对多价疫苗，指导原则提供了“先包后混”与“先混后包”两种思路的评估建议，要求重点关注序列长度差异对包封选择性的影响。
质量研究：多维表征与杂质控制
现有的放行标准已不足以充分表征mRNA-LNP的复杂属性。指导原则强调采用多种互补分析技术，从不同维度反映产品质量属性。除常规的序列、含量、完整性检测外，文件鼓励采用圆二色谱、差示扫描量热、冷冻电镜等方法对 mRNA 二级结构、LNP 形态进行深入表征。
在杂质控制方面，指导原则要求建立系统的杂质谱，并对产品相关杂质 与工艺相关杂质进行持续监测与风险评估。尤其值得关注的是，文件明确要求关注mRNA-脂质加合物、空 LNP、颗粒融合等新型杂质形态，体现了对纳米制剂复杂性的深刻认知。
平台化开发：加速路径与可比性要求
指导原则首次单设“平台技术产品研发的考虑”章节，明确平台技术的适用性需通过产品间的可比性研究予以确认。若仅更换编码区序列，而核心元件、递送系统、工艺参数保持不变，且关键质量属性高度一致，可适当减少药学重复开发工作。
这为企业基于成熟平台快速开发新疫苗提供了监管路径，但同时强调，即便采用平台技术，针对新病原体的疫苗仍需开展必要的非临床与临床研究，平台不能完全替代产品特异性验证。
总结
新版指导原则的发布，标志着我国 mRNA 疫苗药学研发与评价体系已逐步系统化、科学化与国际化。其对工艺稳健性、质量多维表征、杂质谱控制、平台化开发等方面的强调，既是对行业已有经验的总结，也是对未来技术发展的引导。
对于 mRNA 企业而言，深入理解并贯彻这一指导原则，不仅是为了满足监管要求，更是构建持续创新能力、可靠产品质量与长期竞争优势的基石。在这个快速发展的赛道上，唯有将科学、质量与规范深植于研发血脉，方能在创新与安全之间找到可持续的平衡点。