Celcuity ：ESMO展示Gedatolisib 联合 Darolutamide 治疗mCRPC的 1 期研究最新数据
2025 年 10 月 18 日，该公司公布了 VIKTORIA-1 试验中 PIK3CA 野生型队列的详细顶线结果，该试验评估了 gedatolisib 联合 palbociclib 和 fulvestrant（“gedatolisib 三联疗法”）以及 gedatolisib 联合 fulvestrant（“gedatolisib 双联疗法”）在 HR 阳性、HER2 阴性、PIK3CA 野生型、局部晚期或转移性乳腺癌成人患者中的疗效，这些患者在接受 CDK4/6 抑制剂和芳香化酶抑制剂治疗后出现疾病进展。
在 VIKTORIA-1 试验中，与氟维司群相比，gedatolisib 三联疗法的中位无进展生存期（“PFS”）为 9.3 个月，而氟维司群为 2.0 个月，提高了 7.3 个月（风险比 = 0.24；95% 置信区间：0.17 - 0.35；p < 0.0001）。gedatolisib 三联疗法的客观缓解率（“ORR”）为 31.5%，而氟维司群为 1%，中位缓解持续时间（“DOR”）为 17.5 个月。对于 gedatolisib 双联疗法，中位 PFS 为 7.4 个月，而氟维司群为 2.0 个月，提高了 5.4 个月（风险比 = 0.33；95% 置信区间：0.24 - 0.48；p < 0.0001）。gedatolisib 双联疗法的 ORR 为 28.3%，中位 DOR 为 12.0 个月。由于氟维司群仅有一例客观缓解，因此无法确定其中位 DOR。
来自 VIKTORIA-1 PIK3CA 野生型队列的总体疗效数据在 HR+/HER2- 转移性乳腺癌药物研发史上确立了若干新的里程碑：
● 对于 HR+/HER2- 转移性乳腺癌（ABC）患者，gedatolisib三联疗法和双联疗法的风险比优于以往任何 3 期试验的报告结果。
● gedatolisib三联疗法和双联疗法分别比氟维司群多延长了 7.3 个月和 5.4 个月的中位无进展生存期（PFS），这是 HR+/HER2- ABC 患者接受至少二线内分泌治疗方案中任何 3 期试验所报告的最高数值。
● gedatolisib是首个在 HR+/HER2-/PIK3CA 野生型 ABC 患者中显示出积极 3 期结果的抑制 PI3K/AKT/mTOR（“PAM”）通路的抑制剂，这些患者的疾病在使用 CDK4/6 抑制剂治疗期间或之后出现进展。
● gedatolisib三联疗法和双联疗法的中位缓解持续时间（DOR）和相对于对照组的客观缓解率（ORR）增量改善是 2 线 HR+/HER2- ABC 内分泌治疗方案中报告的最高值。
与氟维司群相比，gedatolisib三联疗法和双联疗法的中位无进展生存期（PFS）获益在各亚组中保持一致，gedatolisib三联疗法在几乎所有亚组中的临床获益均高于gedatolisib双联疗法，尤其是对于绝经前/围绝经期、内分泌治疗耐药或有内脏转移的患者。在美国和加拿大入组的患者中，gedatolisib三联疗法的中位无进展生存期为 19.3 个月（风险比=0.13；90%置信区间：0.07 - 0.29），gedatolisib双联疗法为 14.9 个月（风险比=0.35；90%置信区间：0.17 - 0.76）。
在该试验中，gedatolisib三联疗法和双联疗法总体耐受性良好，治疗相关不良事件（TRAEs）大多为低级别。gedatolisib三联疗法、gedatolisib双联疗法和氟维司群组中最常见的 3 级 TRAEs 包括中性粒细胞减少（分别占患者总数的 52.3%、0% 和 0.8%）；口腔炎（19.2%、12.3% 和 0%）；皮疹（4.6%、5.4% 和 0%）；以及高血糖（2.3%、2.3% 和 0%）。gedatolisib三联疗法和双联疗法组的主要 4 级 TRAEs 为中性粒细胞减少（分别为 10.0% 和 0.8%）、白细胞减少（gedatolisib三联疗法组为 0.8%）和肺炎（gedatolisib双联疗法组为 0.8%）。因 TRAEs 导致研究治疗中断的患者比例分别为：gedatolisib三联疗法组 2.3%，gedatolisib双联疗法组 3.1%，氟维司群组 0%。
在 VIKTORIA-1 研究中，总生存期是关键的次要终点，尽管在分析时数据尚不成熟，发生的事件数量还不到所需数量的一半，但无论是吉达妥利单抗三联疗法还是双联疗法，都显示出令人鼓舞的趋势。
该公司已启动滚动式新药申请（“NDA”）提交程序，与美国食品药品监督管理局（“FDA”）的实时肿瘤学审评计划相结合，提交依据的是 VIKTORIA-1 试验中 PIK3CA 野生型队列的数据。预计 NDA 提交工作将于 2025 年第四季度完成。III 期 VIKTORIA-1 试验中的 PIK3CA 突变型队列已 100%入组，预计该队列的顶线数据将于 2026 年第一季度末或第二季度公布。
该公司还披露了来自一项 1b 期临床试验的更多数据，该试验评估了 gedatolisib 在 HR 阳性、HER2 阴性 ABC 患者中的疗效。报告的分析结果提供了与 VIKTORIA-1 试验中评估的相同药物方案治疗患者的疗效数据。
在升级治疗组 B 以及扩展治疗组 B 和 C 中，患者每周接受一次 180 毫克的gedatolisib治疗（“每周剂量”）。在扩展治疗组 D 中，患者在每四周一个周期的第 1 天、第 8 天和第 15 天接受 180 毫克的gedatolisib治疗（“间歇剂量”），这与 VIKTORIA-1 试验中患者的用药方案相同。PIK3CA 突变型肿瘤患者中接受间歇剂量gedatolisib治疗的比例为 37%，PIK3CA 野生型肿瘤患者中这一比例为 25%。PIK3CA 野生型肿瘤患者中，先前接受过 CDK4/6 抑制剂治疗的比例为 73%，PIK3CA 突变型肿瘤患者中这一比例为 71%。
根据患者的 PIK3CA 状态对中位无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）进行了亚组评估（表 1）。对于所有分析的 PIK3CA 突变型肿瘤患者（n = 30），中位 PFS 为 14.6 个月，可评估反应患者的 ORR 为 48%。在 VIKTORIA-1 试验中接受间歇剂量 gedatolisib 治疗的 PIK3CA 突变型肿瘤患者中，中位 PFS 为 19.7 个月，ORR 为 64%。对于 PIK3CA 野生型肿瘤患者（n = 60），中位 PFS 为 9.0 个月，可评估反应患者的 ORR 为 41%。在 VIKTORIA-1 试验中接受间歇剂量 gedatolisib 治疗的 PIK3CA 野生型肿瘤患者中，中位 PFS 为 9.1 个月，ORR 为 53%。
表 1：Gedatolisib 联合 Palbociclib 及 Fulvestrant 治疗 1b 期患者的疗效分析
