Rhythm pharmaceuticals：GLP-1之外，肥胖还有哪些答案？
01关于Rhythm pharmaceuticals
Rhythm pharmaceuticals是一家全球性的商业阶段生物制药公司，致力于为患有罕见神经内分泌疾病的患者开发变革性的精准药物。公司正在推进针对罕见 MC4R 通路疾病的塞美拉肽(Setmelanotide)的广泛临床开发计划，以及研究性 MC4R 激动剂 LB54640 和 RM-718，以及用于治疗先天性高胰岛素血症的一系列临床前小分子药物。以下是其发展历程：
2008年在波士顿建立。
2011年Setmelanotide的首例患者给药。
2016 年关于 POMC 缺陷症二期临床的研究结果发表在NEJM上。
2017年纳斯达克上市。
2018 年二期临床关于瘦素受体（LEPR）缺乏症的研究成果发表于Nature Medicine杂志。
2019 年针对前阿黑皮素原（POMC）缺乏症的 3 期临床试验启动。
2021 年，欧盟委员会批准 IMCIVREE 用于治疗因 POMC 和 LEPR 缺乏导致的肥胖症。
2023 年，启动下丘脑肥胖症的 3 期临床试验。
2024年首批接受 RM-718 治疗的患者开始给药，并从 LG 化学获得口服 MC4R 激动剂 LB54640。
02 Leptin-Melanocortin（瘦素-黑皮质素）通路
Leptin-Melanocortin通路是一个复杂的神经内分泌信号系统，其主要功能是长期稳定体重和脂肪储备。它通过感知身体的能量储存状况，动态调节食欲和代谢率，确保能量储备维持在相对稳定的水平。
整个通路的信号传递始于脂肪组织分泌的Leptin（瘦素）。作为“脂肪传感器”，其血液浓度与体内脂肪含量成正比。Leptin通过血脑屏障后，作用于下丘脑弓状核，激活POMC神经元并抑制AgRP神经元。
POMC神经元（“饱腹”神经元）：被激活后，会释放α-MSH。如下图所示，α-MSH作为激动剂，像一把正确的钥匙，插入下一级神经元上的MC4R受体，传递 “能量充足，停止进食，增加消耗” 的指令。
AgRP神经元（“饥饿”神经元）：被抑制后，其释放的AgRP和NPY减少。AgRP是MC4R的天然拮抗剂，其作用与α-MSH相反。当AgRP水平高时，会像一块口香糖堵住锁眼，阻止α-MSH发挥作用，强行传递 “能量不足，强烈进食，节约能量” 的指令。
最终，MC4R受体整合来自POMC神经元（α-MSH）和AgRP神经元（AgRP）的正负向信号，做出最终决策，调控下游神经活动，从而决定我们的食欲大小和能量消耗水平。
这条通路上的任何一个环节出现故障最终都导致MC4R无法被正常激活，大脑接收不到“饱腹”信号，从而引发一种不受意志控制的、强烈的、病理性饥饿感和基础代谢率的下降，导致严重肥胖。
黑皮质素-4受体（MC4R） 是一种主要在下丘脑中表达的G蛋白偶联受体。MC4R的基因（位于18号染色体）突变是单基因肥胖最常见的原因。
Setmelanotide是一个强效的、选择性的MC4R激动剂。它可以模拟天然的α-MSH，但效能更强、作用时间更持久。对于因MC4R通路缺陷致病的患者，Setmelanotide能够“强行关闭”错误的饥饿信号，减少食欲，增加能量消耗，从而实现显著且持续的体重减轻。
Setmelanotide和MC4R结合模式（PDB: 7PIU.）
03研发管线
Setmelanotide注射液2020年11月已经获批（适应症为Bardet-Biedl综合征或双等位基因 POMC、PCSK1 或 LEPR 缺乏症）。下丘脑性肥胖（先天性和获得性）（Hypothalamic Obesity，HO）等新适应症正在进行临床试验。Bivamelagon（LB54640）是一种口服小分子化合物购买自LG化学。RM-718为Rhythm自主研发，设计为每周一次给药。
下丘脑性肥胖是一种罕见的继发性肥胖症，由下丘脑区域受损引起。下丘脑区域受损后导致的 MC4R 通路缺陷会引起能量减少、暴饮暴食以及快速发作的严重肥胖症。当前没有获批疗法。在美国有5000-10000名患者，欧洲有3500-10000名患者。
3.1 Setmelanotide
TRANSCEND 3期临床试验是获得性下丘脑肥胖领域规模最大、时间最长的安慰剂对照试验。
2025年4月7日，Setmelanotide用于治疗获得性下丘脑肥胖症的关键3期TRANSCEND试验取得积极顶线结果。这项全球性试验达到了其主要终点，在成人和儿童患者中，与安慰剂相比，Setmelanotide实现了统计学显著且高度临床意义的体重指数（BMI）降低。
该研究顶线数据亮点包括：
•BMI降低的安慰剂校正差异为19.8%（N=120）；
•主要终点显示，所有接受Setmelanotide治疗的患者（n=81）的平均BMI较基线降低了-16.5%，而安慰剂组（n=39）的BMI变化为+3.3%，52周时差异显著（p<0.0001）；
• 80%接受Setmelanotide治疗的患者在52周时实现了BMI降低5%或更多。
对使用过GLP-1的患者仍有效力，并有联用的潜力。
起效迅速。第四周开始BMI显著下降。
针对先天下丘脑性肥胖的3期临床正在进行。
普拉德-威利综合征（PWS）患者使用Setmelanotide的开放性 2 期试验正在进行。
EMANATE 和 DAYBREAK 研究将推动司美替尼潜在适用市场的显著扩大
EMANATE 和 DAYBREAK 研究将推动Setmelanotide潜在适用市场的显著扩大。针对杂合POMC/PCSK1缺乏症、杂合型LEPR缺乏症、SRC1缺乏症、SH2B1缺乏症。
EMANATE 3期临床试验由四个独立的子研究组成。2026年H1顶线数据读出。
DAYBREAK临床试验 2阶段设计：16 周的导入期，随后是 24 周的随机撤药及双盲、安慰剂对照试验。
结果表明，相对于基线，BMI指数平均下降12.4%。
3.2 Bivamelagon（LB54640）：下一代口服高选择性 MC4R 激动剂
SIGNAL 试验：一项为期 14 周的 2 期开放标签试验，评估Bivamelagon在下丘脑性肥胖患者中的疗效。
公司在2025年7月公布了口服MC4R激动剂 Bivamelagon（LB54640） 针对获得性下丘脑肥胖症的II期临床试验的积极顶线结果。
600 mg组：BMI平均降低9.3%（p=0.0004）。400 mg组：BMI平均降低7.7%（p=0.0002）。200 mg组：BMI平均降低2.7%（p=0.0180）
三期临床将在2026年启动。
减重效果与多肽相当
3.3 RM-718
正在进行1期临床。
04 财务及展望
根据Rhythm Pharmaceuticals公布的2025年第三季度财报，其全球产品收入为5130万美元，保持了连续增长。2025年前九个月的累计收入已达到1.375亿美元。Setmelanotide最大的增长潜力来自于其针对获得性下丘脑肥胖症的拓展。据分析人士估计，其销售峰值有望达到20亿美元。其中美国被视为最核心的市场，预计峰值销售额可达15亿美元。欧盟：预计峰值销售额为3.4亿美元。日本：预计峰值销售额为1.8亿美元。公司目前持有现金4.1亿美元，可以支持未来2年的运营。
