Mineralys Therapeutics：靶向醛固酮，重塑心肾代谢疾病治疗格局
摘要
Mineralys Therapeutics 是一家临床阶段的生物制药公司，其全部战略核心与未来价值均寄托于一款名为Lorundrostat的口服、高选择性醛固酮合成酶抑制剂。公司致力于解决由醛固酮失调驱动的、存在巨大未满足临床需求的心肾代谢疾病，首要目标为未控制/难治性高血压。最新资料显示，其关键性临床试验数据积极，并计划于2025年末至2026年初提交新药申请。凭借清晰的作用机制、显著的疗效与安全性数据，以及对超过2000万美国患者的潜在市场覆盖，Mineralys已站在从生物科技公司向商业化药企转型的关键节点。
1. 醛固酮相关机制与疾病关联
Mineralys Therapeutics成立于2019年。Mineralys的创新逻辑建立在一个明确的医学认知上：醛固酮失调是多种心肾疾病共同的关键病理驱动因子。
（一）醛固酮的生理作用与调控
1.生理功能：醛固酮是一种类固醇激素，主要作用是调节血压和血容量，它通过与肾脏及其他器官中的盐皮质激素受体（MR）结合，促进钠和水的重吸收以及钾的排泄，进而影响血容量和血压；此外，还可通过非MR介导通路（如G蛋白偶联受体）传递信号。
2.调控通路
RAAS依赖通路：醛固酮与肾素之间存在负反馈调节机制，维持醛固酮水平在合理范围。约30%-40%使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素II.受体拮抗剂（ARB）的患者，会出现醛固酮突破现象，即醛固酮水平未能有效控制。
RAAS非依赖通路：内脏脂肪细胞释放脂肪因子，与肾上腺皮质形成正反馈，导致醛固酮失调。
（二）醛固酮失调与疾病的关系
高血压：约30%的高血压患者存在醛固酮失调，醛固酮失调是导致血压失控（包括难治性高血压）的关键因素。且醛固酮水平与体重指数（BMI）显著相关，在难治性高血压患者中，随着BMI四分位数升高（从Q1<28.1kg/m²到Q4≥36.6kg/m²），24小时尿醛固酮水平逐步上升（从9.2μ/g增至13.8μ/g，P<0.0001）。
心肾代谢综合征（CRMS）：醛固酮是器官损伤和心肾代谢综合征事件的独立预测因子，其失调会引发一系列问题，如导致内皮和肾小管氧化应激、微血管纤维化、炎症反应，进而诱发或加重心力衰竭（包括射血分数降低型心衰HFrEF和射血分数保留型心衰HFpEF）、慢性肾病、血管及全身性炎症等CRMS相关疾病。同时，高血压及其他CRMS疾病会导致过早发病和死亡，二者相互影响，形成恶性循环。
（三）高血压与CRMS的疾病现状
1.高血压流行情况
全球与美国数据：全球约1/3成年人患有高血压，美国约半数成年人受其困扰，其中5000万至10000万美国成年人患有高血压；美国31%的15岁以上人群、50%的19岁以上人群患有高血压。
控制情况：尽管有多种治疗方案，但美国超过70%的高血压患者血压控制不佳，原因是现有治疗无法将血压降至理想水平。
2.难治性高血压定义
根据美国心脏病学会和欧洲高血压学会的指南，难治性高血压指患者即使使用3种及以上降压药（包括利尿剂）治疗，血压仍未达到目标值。
3.CRMS的危害
高血压及其他CRMS疾病是导致过早发病和死亡的主要原因，其高患病率已成为公共卫生紧急事件，对社会医疗资源和人群健康造成严重负担。
（四）当前治疗困境与未来方向
1.现有治疗问题
目前针对血压失控（包括难治性高血压）的治疗策略多为经验性添加额外降压药，缺乏针对性；虽有通过阻断MR来抑制醛固酮作用的治疗方法，但可能导致醛固酮水平升高，存在一定局限性。
2.未来治疗思路
需要采用靶向治疗方法，为每位血压失控（包括难治性高血压）患者找到合适的治疗方案。醛固酮合酶抑制剂疗法可针对性治疗醛固酮依赖型高血压（包括肥胖相关的醛固酮依赖型高血压），有望提高醛固酮失调患者的血压控制率，降低CRMS相关事件（如心血管事件、中风、心力衰竭）的风险，为高血压及CRMS的治疗提供新方向。
2. 核心产品Lorundrostat：机制、设计与竞争优势
2020年，Mineralys从三菱田边制药公司获得Lorundrostat（MLS-101）的许可。Lorundrostat是一款口服、高选择性醛固酮合成酶（ASI）抑制剂。其核心价值在于精准靶向心肾代谢疾病的关键共同病理驱动因子——醛固酮的异常合成。
2.1 作用机制：精准抑制，源头干预
精准靶向抑制：通过抑制催化醛固酮合成最后步骤的酶，减少醛固酮水平，且对皮质醇合成影响极小，能精准作用于醛固酮驱动型高血压的致病环节。
双通路调控：无论是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）依赖通路，还是RAAS非依赖通路（内脏脂肪细胞与肾上腺皮质间的正反馈通路），lorundrostat均能通过抑制醛固酮合酶，调控醛固酮水平，改善因醛固酮失调引发的问题。
2.2 产品设计：优化的“最佳点”
Lorundrostat的设计体现了明确的优化思路：
高选择性：其对醛固酮合成酶的选择性抑制倍数是其抑制11β-羟化酶的374倍。显著高于其他同类药物（如Baxdrostat 100倍、Vicadrostat 250倍）。11β-羟化酶参与皮质醇合成，这意味着Lorundrostat几乎不干扰正常的皮质醇激素轴，避免了因皮质醇抑制可能导致肾上腺功能不全的重大风险。
理想的半衰期：其约10-12小时的半衰期是一个关键设计特征。它平衡了两种需求：一方面足够长，可支持每日一次给药并提供24小时血压控制；另一方面又足够短，能为肾脏每天提供数小时的“药物假期”，以有效清除钾离子，从而在理论上降低了高钾血症这一同类机制主要担忧的风险。
优异的疗效：PAC（血浆醛固酮浓度）可降低40%-70%，约50%的降幅即可带来显著临床获益。
整体来看，Lorundrostat在疗效、安全性及用药便利性方面具备明显优势，是潜在的最佳每日一次醛固酮合酶抑制剂。
3. 临床数据深度分析：疗效显著，安全性可控
Mineralys已构建了覆盖不同患者群体和适应症的临床项目，数据充分支持Lorundrostat的疗效与安全性。
3.1 关键性高血压临床试验：一致性高效
1. LAUNCH-HTN试验：这项大规模III期试验评估了Lorundrostat在已使用2-5种降压药后血压仍不达标的未控制/难治性高血压患者中的疗效。
核心疗效：每日一次50mg剂量在第6周时，实现了-16.9 mmHg的收缩压下降（安慰剂校正后为-9.1mmHg，p<0.0001），且效应持续增强，至第12周达到-19.0 mmHg（安慰剂校正后为-11.6mmHg，p<0.0001）。这是非常显著的降压幅度。
达标率：44.1%的服药患者在第6周达到血压控制目标，而安慰剂组仅为24.1%， odds ratio高达3.4（P=0.0033），具有显著的临床统计学意义。
2. ADVANCE-HTN试验：该试验针对更高危的“确诊”难治性高血压患者，所有患者均使用智能药盒确保服药依从性，且背景治疗优化至最大耐受剂量。
核心疗效：采用更严谨的24小时动态血压监测作为终点。Lorundrostat（50mg QD）治疗4周后，实现-11.5 mmHg的24小时平均收缩压下降（安慰剂校正后为-5.3mmHg，p<0.001）。至第12周达到-15.4 mmHg（安慰剂校正后为-7.9mmHg，p=0.001）。
达标率：第4周时，用药组血压达标率已达41%，是安慰剂组（18%）的两倍以上。dds ratio高达3.3（p<0.001）。
3.2 向合并症领域扩展：展现多重获益
1. EXPLORE-CKD试验：评估Lorundrostat在合并慢性肾病的高血压患者中的效果。
降压与肾脏获益：在已使用SGLT2抑制剂的基础上，加用25mg Lorundrostat 4周后，实现-9.3 mmHg的收缩压下降，同时尿白蛋白/肌酐比值显著降低30.5%。这表明Lorundrostat不仅能有效降压，还可能直接带来延缓肾病进展的器官保护作用，极大提升了其临床价值。
2. EXPLORE-OSA试验（进行中）：这是一项针对合并阻塞性睡眠呼吸暂停的高血压患者的概念验证试验。旨在评估药物能否通过降低夜间血压和改善醛固酮介导的病理过程，进而缓解OSA严重程度。顶线数据预计于2026年第一季度读出，若取得阳性结果，将再次扩展产品的市场潜力。
3.3 一致且可控的安全性特征
多项试验汇总数据显示，Lorundrostat的安全性和耐受性良好。
低停药率：在主要试验中，因不良事件导致的停药率与安慰剂组相近。
可控的高钾血症：高钾血症是作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物的常见风险。Lorundrostat引起的血钾升高程度温和且可预测，其发生率与临床广泛使用的ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）和ARB（血管紧张素II受体阻滞剂）类药物相似。其较短的半衰期被认为有助于肾脏在一天中的部分时间清除钾离子，从而降低了严重或持续性高钾血症的风险。
Lorundrostat在竞争中展现出明确的“差异化组合优势”。其极高的选择性和独特的半衰期设计，在理论上提供了更优的安全性和便利性。在疗效上，其降压幅度与领先竞品相当，且在肾脏终点方面获得了早期积极数据，这是其重要的价值延伸。最重要的是，其在未控制/难治性高血压适应症的开发进度上处于领先，已进入NDA准备阶段，有望抢占市场先机。然而，阿斯利康的Baxdrostat凭借其强大的资源和在心力衰竭等更大适应症上的布局，仍是不可忽视的长期竞争对手。
4. 市场与商业化：瞄准明确且庞大的未满足需求
Mineralys对目标市场进行了细致的分层测算，并制定了清晰的商业化路径。
市场规模：核心目标市场是美国的2000万未控制/难治性高血压患者。其中，约950万人同时患有CKD或OSA，这构成了额外的增长维度。
年度机会：每年约有880万高血压患者需要进入三线或四线治疗，他们是Lorundrostat上市后即刻可触达的潜在患者群体。
商业化策略：计划采用分阶段市场渗透策略：
1.首发定位：基于扎实的临床数据，首先进入难治性高血压市场，争取纳入权威治疗指南。
2.市场扩张：凭借在CKD和OSA合并症患者中的积极数据，向心内科、肾内科和睡眠医学领域拓展，覆盖更广泛的患病人群。
3.线级前移：随着医生用药经验的积累和真实世界证据的丰富，未来有望前移至三线治疗，市场空间将进一步翻倍。
医生接受度：市场调研数据显示，高达95%的心内科医生和全科医生在了解其疗效安全性数据后，有极高的处方意愿。
5. 财务、团队与近期里程碑
财务状况：截至2025年第三季度，公司拥有5.94亿美元的充裕现金储备，足以支持其完成NDA提交、筹备上市以及后续的临床开发活动。
领导团队：管理层在药物开发、商业化、金融和运营方面拥有数十年综合经验，曾效力于默克、诺华、辉瑞等顶尖药企，成功履历丰富。
核心近期里程碑：计划在2025年末至2026年第一季度向FDA提交Lorundrostat用于治疗未控制/难治性高血压的新药申请。
6. 总结：机遇与风险并存
核心投资逻辑：Mineralys的故事高度聚焦且清晰——Lorundrostat的成功即是公司的成功。其科学基础扎实，临床数据在疗效和安全性上表现出色，目标市场规模巨大且需求未满足。公司正处于从临床开发向商业化的关键转折点。
潜在风险提示：
1.研发与监管风险：NDA提交和审批过程中可能存在延迟或意外；FDA可能要求补充更多数据。
2.商业化风险：作为一家尚无商业化经验的公司，市场渗透速度、定价、医保支付和竞争应对能力有待验证。
3.竞争风险：虽目前领先，但其他ASIs或新型降压药的进展可能改变竞争格局。
4.单一产品风险：公司短期内所有价值均系于Lorundrostat一身，存在集中度风险。