Xencor：T细胞衔接器（双抗）破局肿瘤与自免赛道
摘要：
Xencor是一家凭借其模块化XmAb®蛋白质工程平台（尤其是可增强肿瘤选择性的“2+1”双抗技术）驱动创新的生物制药公司。公司采用“内部研发+外部合作”的双轮驱动模式，当前核心聚焦于两大领域：在肿瘤免疫方面，其靶向ENPP3的T细胞衔接器XmAb819在肾癌临床中已显示积极疗效，正迈向关键研究；在自身免疫领域，则开创性地开发如Plamotamab等用于清除致病B细胞的T细胞衔接器，布局潜力巨大。公司拥有至2028年的充足现金，且多项合作资产已进入后期临床，持续验证平台价值。未来1-2年，其核心管线的关键临床数据读出将成为主要价值催化剂。
1. 公司概况：从计算机蛋白设计到生物制药先锋的演进
Xencor Inc. (NASDAQ: XNCR) 是一家位于美国加州的临床阶段生物制药公司，其发展历程本身就是一部从基础科学到应用创新的蜕变史。公司成立于1997年，创始人Bassil Dahiyat博士的初衷是利用计算化学设计更稳定的蛋白质。然而，市场真正的需求并非稳定的蛋白，而是更有效、半衰期更长的治疗性抗体。这一洞察成为公司转型的起点。2003年，一位求职者带来的启发，使公司聚焦于抗体药物的核心功能区域—Fc结构域，并由此开发出奠基性的XmAb®技术平台。2013年，Xencor在纳斯达克上市，标志着其从技术平台公司向综合型生物制药企业的跨越。
公司的商业模式独具特色，采用 “内部深度创新”与“外部广泛合作”双轮驱动 的策略。一方面，公司利用其强大的XmAb平台推进自研管线，掌握核心资产的所有权；另一方面，通过超过15项技术授权合作，将平台技术赋能于安进、诺华、强生、阿斯利康等制药巨头，获得里程碑付款和销售分成，以“极低的努力极大地拓宽了业务范围”。这种模式不仅创造了多元化现金流，降低了研发风险，更使其技术成为行业事实标准之一。目前，全球已有超过20种基于XmAb技术设计的候选药物进入临床开发，并有多个药物获批上市。
2. 核心技术平台：XmAb®——模块化工程工具箱的深度解析
Xencor的核心竞争力源于其世界领先的蛋白质工程能力，尤其是对抗体Fc结构域的定向改造。其XmAb技术平台并非单一技术，而是一个模块化的“即插即用”工具箱，允许研究人员根据治疗目标，理性设计并组合不同的功能模块，以解决复杂的生物学问题。
2.1 Fc结构域工程：功能的精密切换开关
Fc结构域是抗体的“效应器”和“稳定器”。Xencor通过对Fc进行精准的氨基酸突变，在不影响抗原结合的前提下，实现了对其功能的编程：
增强效应功能（细胞毒性Fc）：通过S239D/I332E等突变，可将抗体对自然杀伤（NK）细胞上FcγRIIIa受体的亲和力提高数十倍，从而极大增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC），这是其抗癌药物（如已上市的Monjuvi®）的核心机制之一。
消除效应功能（Fc Silent/Knockout）：对于需要阻断信号通路但避免细胞杀伤的场景（如部分自身免疫病），通过特定突变消除Fc与受体的结合，使抗体仅发挥“阻断”作用。
延长半衰期（Xtend™ Fc）：通过M428L/N434S（即LS突变）等修饰，大幅提高抗体与新生儿Fc受体（FcRn）在酸性环境中的结合力，从而减少其被溶酶体降解，延长血清半衰期。例如，已上市的Ultomiris®（用于罕见病）和自研的XmAb942均采用此技术，支持长达8-12周的给药间隔，极大提升患者依从性。
免疫抑制Fc：通过S267E/L328F突变，选择性提高对抑制性受体FcγRIIb的亲和力，从而主动传递抑制信号，用于治疗自身免疫性疾病。
2.2 双/多特异性抗体平台：空间的精准编排艺术
Xencor在解决双抗制造难题和优化疗效方面取得了关键突破。
异二聚体工程技术：通过在第一代平台中对CH3结构域引入S364H/Y349T和F405A/T394F等互补突变，以及第二代平台的进一步优化，成功迫使两条不同的重链优先配对，形成异二聚体，产量可超过95%，解决了双抗生产的根本性挑战。
“2+1”创新形式（XmAb 2+1 Bispecific）：这是Xencor在肿瘤免疫领域的王牌设计。该格式包含两个针对肿瘤相关抗原（TAA）的结合单元和一个针对T细胞（CD3或CD28）的结合单元。其核心优势在于：
1. 增强的选择性：双价结合使抗体对高表达靶抗原的肿瘤细胞具有更高亲和力，而对低表达的正常细胞结合较弱，提升了治疗窗口。
2. 克服抗原异质性：双价结合能更有效地聚集在肿瘤细胞表面，即使抗原表达水平不均，也能稳定结合，提高疗效。
2.3 细胞因子与免疫调节剂工程
除了抗体，Xencor还将工程化理念应用于细胞因子。例如，XmAb564是一种工程化的IL-2 Fc融合蛋白，通过改变其与IL-2受体不同亚基的亲和力，实现了选择性激活调节性T细胞（Treg），同时避免激活效应T细胞，从而专门用于抑制自身免疫反应，展现了平台的高度可扩展性。
3. 研发管线分析：聚焦实体瘤与自身免疫，多项资产临近拐点
公司已重新平衡其研发管线，专注于最能发挥其工程优势的领域，特别是实体瘤中的T细胞衔接器（TCE）和自身免疫疾病中的双抗疗法。截至2026年初，其管线呈现多点突破的态势。
3.1 肿瘤免疫管线：突破实体瘤治疗瓶颈
Xencor的自研肿瘤管线主要集中在利用“2+1”双抗技术靶向实体瘤。
3.1.1XmAb819 销售峰值预计7.5亿美元
XmAb819是一种双特异性T细胞衔接蛋白，用于治疗透明细胞肾细胞癌（ccRCC）。该药物通过结合ENPP3和CD3抗原，激活T细胞以精准杀伤表达ENPP3的肿瘤细胞。
ENPP3是一种在肾细胞癌中高表达而在正常组织中低表达的靶点，具有良好的肿瘤特异性。其在肾脏原发肿瘤中的基因表达显著高于其他器官。XmAb® 2+1技术增强了抗体对高抗原密度肿瘤细胞的结合能力，提高选择性杀伤效率，同时减少对正常细胞的影响。其对高ENPP3表达细胞的细胞毒性显著上升，而对低表达细胞影响较小，体现其靶向性强、安全性高的特点。
1. ccRCC市场
美国每年约有6万例新发ccRCC病例，其中约2万名患者可接受一线治疗，主要方案包括免疫疗法联合（IO+IO）或免疫联合抗血管生成药物（IO+VEGF-TKI）。约50%患者进展至二线治疗，约1万名患者可接受VEGF-TKI类药物如卡博替尼、替沃扎尼布等。进一步50%进入三线治疗，约5千名患者可使用HIF2α抑制剂如Belzutifan。全球ccRCC中70%为透明细胞型，是主要研究对象。XmAb819作为新型靶向药物，有望改善现有治疗标准（SoC），尤其在后续治疗线中展现潜力。
2023至2025年美国RCC药物净销售额，按药物类别分层：VEGF-TKI、免疫检查点抑制剂和HIF2α抑制剂。到2025年，Cabometyx®、Lenvima®和Welireg®三药合计占美国RCC总可触及市场的72%。整体数据揭示了当前治疗格局以VEGF-TKI为主导，而新型疗法如HIF2α抑制剂正逐步增长。该市场预计在2030年全球规模达120亿美元，但二线及以上治疗选择仍有限，凸显新药研发的重要性。
2.早期疗效数据
初步疗效表明，对于在使用 CPI 和 VEGF-TKI 治疗后病情仍持续进展的患者，该疗法具有提升其治疗效果的潜力。
3.1.2 XmAb541 CLDN6x CD3
XmAb541是一种双特异性T细胞衔接蛋白，用于治疗晚期妇科肿瘤和生殖细胞肿瘤。该药物通过结合肿瘤细胞表面的CLDN6蛋白和T细胞上的CD3分子，激活免疫系统对肿瘤细胞进行精准杀伤。
XmAb541由抗CLDN6的两个Fab片段和抗CD3的一个scFv片段组成，具备高度选择性，能有效区分CLDN6与结构相似的CLDN9、CLDN3和CLDN4。
临床前数据显示其对CLDN6具有高亲和力，而对CLDN9几乎无反应，确保了靶向性。
目前正在进行I期剂量递增研究（NCT06276491），招募卵巢癌、子宫内膜癌及生殖细胞肿瘤患者，部分患者需预先进行CLDN6表达检测。
组织免疫组化结果显示，CLDN6在生殖细胞肿瘤、子宫内膜癌和卵巢癌组织中均有表达，支持其作为治疗靶点的可行性。
展现早期积极信号。在首个剂量扩展队列中，已观察到3例确认的部分缓解（1例卵巢癌，2例生殖细胞瘤）
3.1.3 CD28双抗项目
CD28双特异性抗体与肿瘤细胞表面抗原（TAA）结合，同时激活T细胞上的CD28受体，提供关键的共刺激信号（Signal 2），促进T细胞充分活化。
XmAb® CD28 T细胞衔接剂采用低亲和力、单价结合设计，避免过度激活带来的安全性问题。
该技术可与PD-1抑制剂或CD3双抗联合使用，提升抗肿瘤效果。
其中XmAb808是B7-H3×CD28双抗，已在实体瘤中完成I期剂量递增研究，正评估与其他疗法联用潜力。
同时与强生合作开发JNJ-9401和JNJ-1493等候选药物，用于前列腺癌及淋巴瘤治疗。
3.2 自身免疫与炎症管线：开拓B细胞耗竭新范式
这是Xencor近年来重点拓展的领域，旨在利用T细胞衔接器（TCE）深度耗竭致病性B细胞，或靶向上游关键炎症因子。
1. XmAb942 TL1A
XmAb942采用双Fab片段结合抗TL1A靶点，具有高亲和力和特异性。其设计亮点包括：
通过优化抗体结构实现对胃肠道内TL1A的强效抑制，具备同类领先效力；
利用Xtend™ Fc域技术提升抗体稳定性与溶解度，支持高浓度制剂并降低免疫原性风险；
长半衰期，支持12周给药一次。使皮下给药周期更长，适合维持治疗阶段使用。
该分子结合了FcKO技术，进一步减少不必要的免疫反应，适用于慢性炎症或自身免疫性疾病治疗。整体设计体现了现代生物制药在靶向性、安全性和用药便利性上的综合优化。
当前正在进行针对溃疡性结肠炎（UC）的2b期临床。
2.XmAb412 TL1A x IL-23p19
XmAb412由两个单抗片段组成，分别针对TL1A和IL-23p19靶点，采用单价结构设计，旨在提高稳定性并减少免疫复合物的形成。其Fc区域结合了Xtend™和FckO技术，以延长药物半衰期，便于皮下给药。
该分子具有高亲和力，可同时有效抑制两个靶点，达到与单克隆抗体相当的治疗效果。通过阻断IL-23p19通路，该药物在多种适应症中显示出优于IL23p40的临床疗效。此设计适用于自身免疫性疾病治疗，如银屑病、炎症性肠病等，具备良好的临床应用前景。
3. Plamotamab CD20 x CD3
lamotamab是一种靶向CD20和CD3的双特异性抗体，用于治疗B细胞相关疾病。Plamotamab采用1+1格式设计，结合抗CD20 Fab与抗CD3 scFv片段，具有较长的半衰期（约18天）和良好的皮下生物利用度（约80%），适用于皮下给药。其Fc域增强稳定性，生产工艺成熟，产量高且制剂稳定。临床Ib期试验纳入154例患者，涵盖静脉与皮下给药方式，初步疗效与现有同类药物相当，尤其在已接受CAR-T治疗的患者中表现良好。皮下给药方案还显示出更优的细胞因子释放综合征（CRS）控制能力。此外，已有充足的药物库存支持下一阶段临床开发。
4. XmAb657 CD19 x CD3
XmAb657靶向CD19和CD3，旨在通过结合B细胞表面的CD19和T细胞表面的CD3，激活T细胞以清除异常B细胞。
该分子采用“2+1”结构设计，包含两个抗CD19的Fab片段和一个抗CD3的scFv片段，能高效靶向低表达CD19的B细胞（如浆细胞）。
使用Xtend™ Fc技术延长半衰期，提高药效稳定性。
异二聚体Fc结构可抑制效应功能，减少副作用。
非人灵长类动物研究显示单次给药即可有效耗竭B细胞。
临床前数据表明其在疗效与安全性方面优于传统CAR-T疗法，具备成为同类最佳治疗方案的潜力。
首次人体试验已于2025年第四季度启动，标志着该药物进入关键开发阶段。
3.3 2026年催化剂
在肿瘤学领域，XmAb819（ENPP3 x CD3）针对ccRCC，计划在2026年上半年启动肿瘤扩展队列研究，下半年展示RP3D单药治疗数据；XmAb541（CLDN6 x CD3）用于CLDN6阳性肿瘤，包括卵巢癌和GCT，同样计划在下半年展示相关数据。
在免疫学领域，XmAb942（Xtend™ TL1A）用于IBD+患者，将在上半年展示健康志愿者的I期数据，下半年更新IIb期XENITH-UC研究进展；XmAb412（TL1A x IL23p19）将展示前期研究结果，并启动首次人体试验。Plamotamab（CD20 x CD3）针对类风湿性关节炎，将更新Ib期研究进展；XmAb657（CD19 x CD3）用于自身免疫性疾病，将更新首次人体剂量递增研究进展。
4. 财务、合作伙伴与估值
4.1 财务稳健，现金充裕
Xencor保持着强劲的财务状况以支持其雄心勃勃的管线开发。截至2025年第三季度，公司拥有6.339亿美元的现金、现金等价物及可出售债务证券。公司预计，现有资金足以支撑运营至2028年，覆盖多个关键临床试验的推进。2025年第三季度，公司净亏损大幅收窄至600万美元，主要得益于投资收入。
4.2 合作生态繁荣，验证平台价值
公司的合作管线是其价值和风险缓冲的重要组成。多个合作伙伴项目已进入后期开发或上市阶段，持续产生里程碑收入并验证XmAb平台：
安进 (Xaluritamig)：靶向STEAP1的2+1 TCE，用于前列腺癌，已启动两项III期研究。Xencor有资格获得高达2.25亿美元的里程碑付款及销售分成。
安斯泰来 (ASP2138)：靶向Claudin 18.2的2+1 TCE，用于胃癌/胰腺癌，已公布积极早期临床数据并规划关键研究。潜在里程碑付款达2.325亿美元。
Zenas (Obexelimab)：采用免疫抑制Fc的CD19抗体，在多发性硬化症II期研究达主要终点，在IgG4相关疾病的关键研究读数在即。潜在里程碑付款高达4.6亿美元。
此外，已上市的药物如Ultomiris®（阿斯利康，罕见病）和Monjuvi®（Incyte，淋巴瘤）持续带来非现金特许权使用费收入。
4.3 投资亮点与风险提示
投资亮点：
1. 平台护城河深厚：经过超20年验证的模块化XmAb平台，具备持续产出创新分子的能力，专利保护坚固（超1600项专利）。
2. 核心资产临近价值拐点：XmAb819在ccRCC的明确早期疗效信号，使其成为近期的核心价值催化剂，清晰的2027年关键研究路径降低了不确定性。
3. 自身免疫领域布局具有颠覆潜力：Plamotamab等TCE疗法有望为自身免疫治疗带来全新作用机制，市场空间巨大。
4. 财务安全垫充足：至2028年的现金跑道提供了足够资源，无需在短期内稀释股权融资。
风险提示：
1. 临床开发风险：核心资产仍处于中早期临床，后续大规模试验能否复制早期积极数据存在不确定性。
2. 市场竞争激烈：尤其在TL1A靶点（IBD领域）和双抗赛道，面临众多大型药企的激烈竞争。
3. 技术复杂性带来的安全性挑战：TCE疗法，特别是用于自身免疫疾病时，其长期安全性和免疫系统影响仍需严密观察。
4. 对合作伙伴的依赖：部分重要价值体现依赖于合作伙伴的开发决策和商业化能力。
5. 总结与展望
Xencor已成功从一家专注Fc工程的平台公司，转型为拥有多个差异化临床资产、且平台价值被全球巨头广泛验证的生物制药创新者。其 “理性蛋白质设计” 的理念贯穿于从技术到管线的每一个环节。
展望未来，2026-2027年是公司的关键验证期。XmAb819在ccRCC的剂量扩展数据、XmAb541在妇科肿瘤的进一步疗效验证、以及Plamotamab在RA的首个人体概念验证数据，都将接连成为股价和公司内在价值的重要催化剂。与此同时，其自身免疫管线的持续推进，有望为公司打开一个远超肿瘤市场的广阔增长空间。