Janux Therapeutics：单日暴跌50%，掩蔽肽双抗行不行？
摘要：
Janux Therapeutics 是一家处于临床阶段的生物技术公司，致力于开发下一代肿瘤激活免疫疗法，旨在显著改善癌症和自身免疫性疾病患者的治疗效果与安全性。公司依托其三大专有技术平台——TRACTr、TRACIr 和 ARM，构建了一条涵盖多个高价值靶点、兼具深度与广度的产品管线。本文将深入解析 Janux 的核心技术、关键研发项目、临床进展、商业潜力及未来发展前景。
一、 公司概览与战略定位
Janux Therapeutics 成立于 2016 年，总部位于美国加利福尼亚州圣地亚哥。公司的使命是 “创造变革性药物，改善患者生活”。其战略核心直指当前 T 细胞衔接器疗法在临床上面临的两大核心挑战：1）对健康组织的脱靶毒性；2）有限的治疗持久性。
通过创新的 “肿瘤激活” 设计理念，Janux 的平台技术旨在将强效的免疫攻击精准限制在肿瘤微环境内，从而在增强疗效的同时，大幅降低细胞因子释放综合征等全身性毒性风险，为患者带来更优的治疗窗口。
二、 核心技术平台解析
传统的双特异性T细胞衔接器（TCE）疗法在血液癌症中有显著抗肿瘤活性，但用于治疗实体瘤存在局限，如免疫系统过度激活致细胞因子释放综合征（CRS）、对健康组织的靶向毒性及药代动力学（PK）不佳致半衰期短。Janux利用平台掩蔽技术设计新型候选药物，以克服传统TCE在毒性和疗效方面的局限。其TRACTrs和TRACIrs旨在增强肿瘤特异性激活并优化药代动力学，提高安全性、给药方式及疗效。
2.1 TRACTr （Tumor Activated T-Cell Engager）平台：肿瘤激活的T 细胞衔接器靶向-CD3
设计原理：
TRACTr 分子是一种被 “掩蔽” 的双特异性抗体。在血液循环中，其结合域被特异性屏蔽肽段封闭，处于非活性状态，无法同时结合 T 细胞（通过 CD3）和肿瘤相关抗原，从而避免了对健康组织的误伤。
当 TRACTr 分子随血流进入 肿瘤微环境 时，该环境中高表达的特定 蛋白酶 会切割掉屏蔽肽段，使其 “去掩蔽”，恢复双特异性结合功能。此时，它能精准桥接肿瘤细胞表面的靶抗原与 T 细胞表面的 CD3，高效募集并激活 T 细胞，启动对肿瘤的特异性杀伤。
关键优势：
提升安全性：大幅降低对正常表达靶抗原的健康组织的脱靶毒性。
扩大治疗窗口：允许使用更高剂量，有望在肿瘤局部达到更高药物浓度。
增强疗效潜力：强效激活 T 细胞，实现深度肿瘤清除。
2.2 TRACIr 平台（Tumor Activated Immunomodulator）：肿瘤激活的免疫调节剂-靶向CD28
设计原理：
TRACIr 是 TRACTr 平台的战略延伸，其靶点是 T 细胞上的共刺激受体 CD28，而非 CD3。CD28 作为 T 细胞完全活化的 “第二信号”，能显著增强 T 细胞的增殖、存活及长期功能。
与 TRACTr 一样，TRACIr 在健康组织中被掩蔽，仅在肿瘤微环境中被激活。其核心设计目的是与 TRACTr 联用，为已被募集至肿瘤部位的 T 细胞提供强大的共刺激信号，从而增强抗肿瘤免疫反应的 强度与持久性，对抗 T 细胞耗竭。
关键优势：
延长持久性：防止或延缓 T 细胞功能衰竭，维持长期抗肿瘤活性。
发挥协同效应：与 TRACTr 联用，实现“信号 1 (CD3) + 信号 2 (CD28)”的完全 T 细胞活化。
保障安全性：沿用肿瘤激活设计，规避了传统 CD28 激动剂常见的严重毒性风险。
2.3 ARM（Adaptive Immune Response Modulators）平台：适应性免疫反应调节剂
设计原理：
ARM 平台旨在重新设计传统的双特异性 T 细胞衔接器，以克服其在诱导 T 细胞扩增和形成长期免疫记忆方面的不足。临床观察显示，传统 TCEs 常导致 T 细胞功能快速下降和反应持久性有限。
ARM 分子经过工程化改造，能够更有效地驱动初始 T 细胞和中央记忆 T 细胞的扩增，同时减轻细胞因子的过度释放。这有望在肿瘤学和自身免疫性疾病领域催生更深、更持久的治疗反应。
关键优势：
驱动 T 细胞扩增：建立更强大的效应细胞和记忆细胞池。
提升反应深度与持久性：实现更彻底的靶细胞清除和更长的无治疗缓解期。
改善安全性：设计上降低了细胞因子释放综合征的风险。
三、 核心研发项目深度分析
Janux 的产品管线聚焦于经过验证的生物学靶点，并利用其平台技术构建显著的差异化优势。
3.1 JANX007（PSMA x CD3）-安全性有效性未达预期
JANX007 是一款首创的TRACTr疗法，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），作用靶点为人类前列腺特异性膜抗原（PSMA）。PSMA 是一种经过临床验证的前列腺癌细胞表面抗原，其在骨、淋巴结和内脏转移部位的表达量极高。针对PSMA的靶向疗法在多项试验中均显示出抗肿瘤效果。尽管显示出有效性，但 CRS 及其他不良反应却限制了其他 PSMA-TCE 药物的临床开发进程。已终止的项目包括 AMG160、AMG212、JNJO81、JNJ8114、TNB585 和 HPN424。因此PSMA-TCE双抗开发极具挑战性。
临床数据：
2025年12月1日公司更新了1期临床数据。
疗效：在中位4线治疗的重度预处理mCRPC患者中，显示出中位rPFS为7.3个月，部分患者达到深层PSA下降。
安全性：大多数不良事件为1-2级，CRS可控，但几乎所有患者都出现了CRS。
尽管报告中呈现了积极数据，但是股价当日暴跌50%。那么是什么原因呢？
1. 疗效数据未达市场高预期
中位rPFS为7.3个月，虽可接受，但并未显著优于已有疗法（如Pluvicto在未接受紫杉烷治疗患者中rPFS为8.6–9.3个月）。Pluvicto是诺华2022年上市的一种放射性核素偶联药物（RDC），由靶向PSMA的小分子配体与放射性同位素镥-177（177Lu）结合组成，通过β射线精准杀伤癌细胞。
2. 安全性仍有隐忧
几乎所有患者都出现CRS（96%），尽管多为1-2级。
Pluvicto已在市场占据先机，JANX007需证明明显优势才能脱颖而出。也难怪资本市场反应强烈。
3.2 PSMA-TRACIr：赋能 JANX007 的“强力引擎”
靶点/机制：PSMA x CD28 TRACIr
适应症：与 JANX007 联用于 mCRPC
研发阶段：IND 支持研究阶段，预计 2026 年上半年提交 IND
项目亮点：
临床前数据显示，PSMA-TRACIr 本身无单药活性，但能 显著增强 JANX007 介导的肿瘤细胞杀伤，并 延长 T 细胞功能持续时间。在非人灵长类动物模型中，联合用药显示出巨大的安全窗口。
战略意义：
该组合疗法旨在攻克 mCRPC 治疗中反应深度和持久性不足的难题，有望进一步巩固 Janux 在前列腺癌领域的领先地位。首次患者给药计划于 2026 年下半年进行。
3.3 TROP2-TRACTr：进军广阔实体瘤蓝海市场
靶点/机制：TROP2 x CD3 TRACTr
适应症：TROP2 阳性实体瘤
研发阶段：IND 支持活动计划于 2025 年下半年启动
项目亮点：
TROP2 是经过验证的高价值肿瘤靶点，但其在多种健康组织中的广泛表达，使传统 TCE 或 ADC 疗法面临严重的剂量限制性毒性。Janux 的 TRACTr 技术通过肿瘤激活设计，为 安全靶向 TROP2 提供了全新路径。
差异化优势：
覆盖更广患者群：临床前数据显示，TROP2-TRACTr 在低 TROP2 表达的肿瘤模型中仍具活性，而 TROP2-ADC 在此类患者中疗效有限。
巨大市场潜力：仅在美国和欧洲五国，每年即有超过 40 万 TROP2 阳性肿瘤患者需要后线治疗，市场潜力达数十亿美元。
3.4 CD19-ARM：重塑自身免疫疾病治疗范式
靶点/机制：CD19 ARM
适应症：系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等
研发阶段：计划于 2026 年上半年启动首次人体 I 期试验
项目亮点：
CD19-ARM 旨在模拟 CD19 CAR-T 疗法在自身免疫病中诱导的深度 B 细胞耗竭与长期无药缓解疗效，但其作为一种 “现货型”、可皮下注射、可重复给药的药物，在可及性、便利性和成本上具有革命性优势。
核心优势：
深度 B 细胞耗竭：快速、彻底地清除血液和组织中的 B 细胞，包括致病性记忆 B 细胞。
持久的免疫重置：支持长达数月的给药间隔，有望诱导长期无治疗缓解。
卓越的安全性：在临床前模型中显示出优异的安全窗，CRS 风险显著降低，具备门诊治疗潜力。
四、 管线全景与战略合作
Janux 建立了丰富且均衡的产品管线，全面覆盖肿瘤学和自身免疫病领域。
完全自有项目：
TRACTr 平台：JANX007 (mCRPC), JANX008 (EGFR+实体瘤), TROP2-TRACTr (广泛实体瘤)
TRACIr 平台：PSMA-TRACIr (mCRPC)
ARM 平台：CD19-ARM (自身免疫病)
战略合作项目：
2020年12月，Janux与默沙东达成了一项研究合作和独家许可协议。此次合作的目标是利用Janux专有的TRACTr技术，针对默沙东公司选择的两个癌症靶点，设计出新型T细胞衔接器候选药物（TRACTr）。根据协议条款，Janux将有资格针对每个靶点赚取高达5.005亿美元的预付款和里程碑付款。
2026年1月22日，Janux与百时美施贵宝达成一项合作及全球独家许可协议，双方将共同开发一款未披露靶点的全新TRACTr。Janux有望获得5000万美元的预付款和累计最高8亿美元的里程碑付款。
五、 财务稳健性与风险考量
5.1 强劲的财务实力
截至 2025 年 3 月，Janux 拥有 10.1 亿美元 的充裕现金储备。公司预计，该资金足以支撑运营至多项关键里程碑数据读出，包括：
JANX007 的中期关键试验数据。
JANX008 的 Ib 期数据。
TROP2-TRACTr、PSMA-TRACIr 和 CD19-ARM 的人体概念验证数据。
强大的现金状况为公司并行推进多个高价值项目提供了坚实保障，显著降低了对外部融资的依赖。
六、 未来展望与结论
Janux Therapeutics 正站在一个激动人心的行业拐点。其独特的肿瘤激活技术平台，为破解当前免疫疗法的核心局限性提供了极具说服力的创新解决方案。虽然早期临床数据并不出色，但是后续关键临床结果值得期待。
短期催化剂（未来12-24个月）：
JANX007 在 mCRPC 中更成熟的临床数据更新。
JANX008 在 EGFR 阳性实体瘤中的初步临床数据读出。
PSMA-TRACIr 和 TROP2-TRACTr 的 IND 提交及临床试验启动。
CD19-ARM 首次人体试验的启动及早期安全性与生物活性数据。
长期愿景：
Janux 不仅致力于推出单个“同类最佳”药物，更旨在建立一个 平台驱动的生物制药领军企业。通过 TRACTr、TRACIr 和 ARM 平台的持续迭代与策略性组合，公司有望在多个肿瘤类型和自身免疫疾病领域源源不断地输出变革性疗法，真正践行其 “改善患者生活” 的使命。
附录：掩蔽肽序列专利CN 116348597
