Denali therapeutics宣布美国FDA批准AVLAYAH™用于治疗亨特综合征（MPS II）
2026年3月25日
这是近20年来美国食品药品监督管理局批准的首个针对患有这种罕见溶酶体贮积症家庭的新治疗方案
首款利用转铁蛋白受体穿越血脑屏障的新型生物治疗药物获美国食品药品监督管理局（FDA）批准
Denali首款由其 TransportVehicle™ 平台赋能的药物，旨在将生物治疗药物递送至全身（包括大脑）
因FDA获批授予罕见儿科疾病优先审评券（PRV）
美国加利福尼亚州南旧金山，2026年3月25日（环球通讯社）— Denali therapeutics（纳斯达克股票代码：DNLI）今日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予AVLAYAH™（tividenofusp alfa-eknm）加速批准资格。这是首款获FDA批准、专门设计用于穿越血脑屏障并抵达全身（包括大脑）的生物制剂。AVLAYAH是一种酶替代疗法，适用于在神经功能严重受损前，对体重至少5公斤的症状前或有症状的儿科患者，治疗亨特综合征（黏多糖贮积症II型，即MPS II）的神经系统表现。该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中临床获益的验证。
“AVLAYAH的获批开启了亨特综合征患者群体的新时代，我们为患有这种致残性疾病的个人和家庭推出了首款获FDA批准、旨在穿越大脑保护性屏障的疗法。此次获批体现了黏多糖病（MPS）患者群体的决心与合作，也体现了FDA的协作参与——纳入生物标志物证据以助力加速研发急需的治疗药物，”Denali Therapeutics联合创始人兼首席执行官Ryan Watts博士表示。“这一里程碑成果验证了我们的转运载体（TransportVehicle）平台，以及其突破生物制剂跨越血脑屏障这一长期难题的潜力，目标是为全球数百万患者所罹患的多种神经退行性疾病、溶酶体贮积症及其他严重疾病的治疗带来变革。”
亨特综合征是一种罕见的遗传病，由艾杜糖酸-2-硫酸酯酶（IDS）缺乏引起，这种酶是分解名为糖胺聚糖（GAGs）的复杂糖类所必需的。在亨特综合征患者体内，糖胺聚糖会在全身细胞（包括大脑）中堆积，导致患者从幼年起器官和组织就出现进行性损伤。患者会出现认知、行为、听力和运动功能衰退，可能包括丧失说话和行走能力。
“美国食品药品监督管理局（FDA）批准 AVLAYAH 是近20年来亨特综合征领域的首个治疗创新，这是一项突破性进展，”AVLAYAH 1/2期临床试验的主要研究者、明策MPS研究与治疗中心主任、北卡罗来纳大学教堂山分校儿科遗传学布莱森杰出教授约瑟夫·明策（Joseph Muenzer）医学博士、哲学博士表示。“几乎所有患者都会出现的亨特综合征神经系统表现，一直是该领域最具挑战性且亟待解决的医疗需求之一，也是多年科学研究的核心重点。作为FDA批准的首款可穿透血脑屏障用于亨特综合征的药物，AVLAYAH 将极大改变我们的患者治疗方式，并有潜力成为新的治疗标准。”
AVLAYAH的获批基于其可降低关键疾病生物标志物脑脊液硫酸乙酰肝素（CSF HS）这一结果，该替代终点被认为有望预测其在治疗亨特综合征神经系统表现方面的临床获益。在一项1/2期临床试验中，AVLAYAH使脑脊液硫酸乙酰肝素水平在治疗第24周较基线降低了91%（95%置信区间：89%，92%）。第24周时，93%（44名接受AVLAYAH治疗的患者中的41名）的患者脑脊液硫酸乙酰肝素水平处于无亨特综合征人群的范围内。该研究中最常见的不良反应为输注相关反应。1/2期研究结果已于2026年1月1日发表在《新英格兰医学杂志》上。正在进行的全球2/3期COMPASS研究旨在提供确证性证据，并为AVLAYAH的全球监管申报提供支持。该研究纳入了患有亨特综合征的年轻成年人。
“今日AVLAYAH的加速获批是亨特综合征患者群体的一项重要进展，它是首款也是目前唯一一款获批可同时作用于中枢神经系统和外周组织的酶替代疗法，如今已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗该病患者的神经系统症状。我们向研究参与者及其家属、研究人员、临床医生和倡导者致以诚挚的感谢，正是他们的勇气与付出，让AVLAYAH的获批成为可能。”Denali公司首席医疗官兼研发负责人彼得·钱恩医学博士表示，“我们将在2/3期COMPASS研究中继续对AVLAYAH开展研究，目标是验证其在所有亨特综合征（MPS II）患者群体中的临床疗效证据。”
“基于生物标志物作为替代终点获得的这项用于MPS II的加速批准，对黏多糖贮积症（MPS）和罕见病群体来说是意义非凡的一天。这既体现了人们认识到对于受这些毁灭性疾病影响的家庭而言，时间至关重要，也为黏多糖贮积症及其他罕见病领域更广泛地加速药物开发带来了可能。”美国国家黏多糖贮积症协会总裁兼首席执行官泰莉·克莱因（Terri Klein）表示，“此次批准证明，当扎实的科学研究与患者倡导行动相结合时，对于那些等待治疗方案的黏多糖贮积症及其他罕见病患者而言，有意义的变革、持续的进步和希望都将成为现实。”
“对于亨特综合征患者家庭而言，疾病本身在持续无情地进展，而他们感受到的进步却往往是渐进的。对许多人来说，疾病进展带来的认知影响，会让本就艰难的诊断过程更添情感重负，”“生命计划”组织总裁兼执行董事、同时也是亨特综合征患儿家长的克里斯汀·麦凯说。“患者家庭一直期待能作用于大脑的新治疗方案，因此这种新疗法的问世，为我们整个群体带来了新的乐观与希望。”
AVLAYAH 由艾杜糖醛酸硫酸酯酶（IDS）与Denali公司专有的转运载体™（TV）平台融合而成，该平台与转铁蛋白受体（TfR）结合，通过受体介导的跨血脑屏障转胞吞作用，将 IDS 递送至外周组织和中枢神经系统。AVLAYAH 是首款获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准、以转铁蛋白受体为靶点并专门设计用于跨血脑屏障的药物。
AVLAYAH 每周给药一次，获批后不久将在美国上市。Denali Therapeutics 公司将通过 Denali 患者服务中心为患者、护理人员和医疗服务提供者提供个性化支持服务，该专属项目可在治疗获取和支持资源方面提供个性化协助。如需了解 Denali 患者服务中心的更多信息，请致电 844-DNLI365（844-365-4365）。
在AVLAYAH获批相关事宜中，美国食品药品监督管理局（FDA）授予Denali Therapeutics一张罕见儿科疾病优先审评券（PRV）。该优先审评券可用于为未来的上市申请获得优先审评，也可转让给其他申办方。优先审评券计划旨在通过提供一种可能加快后续申请监管审评时限的机制，激励针对严重且危及生命的罕见儿科疾病的疗法研发。
关于AVLAYAH临床试验项目
AVLAYAH 的加速批准基于一项1/2期国际多中心开放标签临床试验，该试验纳入了47名亨特综合征（MPS II）患者，其中包括15名未接受过酶替代治疗（ERT）的患者和32名既往接受过治疗的患者，患者年龄为0.3至13岁（中位年龄5岁）。1/2期研究的主要目的是评估AVLAYAH的安全性和耐受性，次要目的则通过检测脑脊液（CSF）和尿液中的糖胺聚糖（GAG）硫酸乙酰肝素（HS）、适应性行为以及肝脏体积，来评估AVLAYAH对中枢神经系统和外周系统的影响。AVLAYAH的后续批准可能取决于2/3期COMPASS确证试验中临床获益的验证，该试验将参与者按2:1的比例随机分配，分别接受AVLAYAH或艾杜硫酸酶治疗。Denali公司正在北美、南美和欧洲开展针对亨特综合征患者的2/3期COMPASS研究，以支持其获得全球监管批准。正如此前公告所示，COMPASS研究的A队列已完成入组，B队列目前正在招募受试者。
关于亨特综合征（MPS II）
亨特综合征，又称MPS II，是一种罕见的遗传性溶酶体贮积症，主要影响男孩，在美国约有500名患者，全球范围内约有2000名患者。该疾病由艾杜糖酸-2-硫酸酯酶（IDS）基因突变引起，导致IDS酶缺乏，而这种酶负责分解硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素等糖胺聚糖（GAGs）。糖胺聚糖的堆积会导致包括大脑在内的多个器官和组织发生进行性损伤。亨特综合征的症状包括发育迟缓、认知能力下降、行为异常以及关节僵硬、听力损失和器官功能障碍等躯体并发症。
关于 AVLAYAH™（tividenofusp alfa-eknm）
AVLAYAH™（tividenofusp alfa-eknm）是一种静脉注射酶替代疗法，由融合至Denali公司专有TransportVehicle™（TV）平台的艾杜糖酸-2-硫酸酯（IDS）酶组成。阿维拉法的Fc结构域与转铁蛋白受体（TfR）的顶端结构域结合，并通过受体介导的跨血脑屏障转胞吞作用，将IDS递送至外周组织和中枢神经系统。阿维拉法通过与细胞表面的6-磷酸甘露糖受体结合被内化，并转运至溶酶体，据信其在溶酶体中发挥酶活性，减少累积的糖胺聚糖（GAGs）。此外，由于转铁蛋白受体广泛表达，阿维拉法与转铁蛋白受体的相互作用有助于其被大脑和外周组织的细胞摄取。除获得罕见儿科疾病资格认定和突破性疗法资格认定外，美国食品药品监督管理局还授予阿维拉法治疗黏多糖贮积症II型（MPS II）的快速通道资格和孤儿药资格。
欧洲药品管理局已授予AVLAYAH™优先药物资格。AVLAYAH 未获得美国以外卫生当局的批准。
AVLAYAH 美国适应症
AVLAYAH 获批用于治疗体重至少5公斤的亨特综合征患儿在神经疾病进展前出现的神经系统症状。该获批基于其能降低大脑和脊髓周围脑脊液中的硫酸乙酰肝素（HS）水平。目前仍在开展研究以确认其在改善临床症状方面的疗效。
关于Denali TransportVehicle™平台
血脑屏障（BBB）在维持大脑微环境以及保护大脑免受血液中有害物质和病原体侵害方面至关重要。长期以来，血脑屏障给中枢神经系统疾病的药物研发带来了巨大挑战，因为它会阻止大多数药物以治疗相关浓度到达大脑。Denali 公司的 TransportVehicle™（TV）平台是一项专有技术，旨在通过静脉给药后穿越血脑屏障，将抗体、酶和寡核苷酸等大型治疗性分子有效递送至全身，包括大脑。该 TV 平台基于经过工程改造的 Fc 结构域，这些结构域可与血脑屏障上表达的特定天然转运受体结合，如转铁蛋白受体和 CD98 重链氨基酸转运体，并通过受体介导的胞吞作用将 TV 及其治疗性货物递送至大脑。在动物模型中，经 TV 平台工程改造的抗体和酶，其脑部暴露量比未采用该技术的同类抗体和酶高出 10 至 30 倍以上。经 TV 平台工程改造的寡核苷酸，在灵长类动物中的脑部暴露量比未采用该技术的全身递送寡核苷酸高出 1000 倍以上。脑部暴露量的提升和广泛分布，可通过使候选药物达到治疗相关浓度的范围并广泛分布，从而提高治疗效果。TV 平台已完成临床验证，目前有五个基于 TV 技术的项目处于临床研发阶段。
关于Denali
Denali Therapeutics Inc.是一家生物科技公司，其凭借专有的TransportVehicle™平台，开创了一类能够穿越血脑屏障的新型生物治疗药物。凭借经过临床验证的递送平台，以及覆盖各研发阶段的不断扩充的治疗候选药物组合，Denali里正朝着其目标迈进——即提供有效药物，为神经退行性疾病、溶酶体贮积症和其他严重疾病患者带来生活的改变。