小核酸，大时代，靶向治疗新纪元

汇报的核心观点是：小核酸药物，特别是siRNA，正迎来一个由技术成熟、大适应症突破和全球药企加速布局驱动的“大时代”，而中国企业凭借工程师红利和平台技术迭代，有望在全球竞争中占据重要地位。

一、 行业趋势与核心判断

行业进入爆发期：报告认为，小核酸行业经过多年技术积累，已从罕见病拓展到心血管、代谢、自免等大适应症领域，正处在从1到10甚至从10到100的产业加速期。2026年将是关键催化年份。

中国企业的机遇：中国公司在肝内递送（GalNAc技术）领域已处于全球第一梯队，在肝外递送（如脂肪、CNS、肌肉等）和双靶点药物开发上，凭借对化学修饰、序列筛选和递送系统的深度优化，展现出强大的后发优势和做出Best-in-class甚至First-in-class药物的潜力。

MNC（跨国大药企）加速布局：诺华、礼来、辉瑞等巨头正通过收购平台或引进管线的方式重新进入小核酸领域，以应对专利悬崖和管线补充需求。这些交易往往发生在临床早期（临床前或I期），且金额巨大，显示了行业热度。

二、 近期催化与热点：减重领域的突破

重点讨论了小核酸在减重领域的突破性进展，这是近期最受关注的方向。

最新数据验证差异化优势：

Wave公司（12月中旬）和 Arrowhead公司（近期）发布了靶向INHBE（抑制素βE）和O7受体的小核酸药物联合GLP-1（替尔泊肽）的减重数据。

数据亮点：在16周左右，联合用药的减重效果是GLP-1单药的两倍以上；在减少内脏脂肪、肝脏脂肪方面有近三倍提升；同时没有肌肉流失，甚至有小幅的瘦体重（肌肉）增加。

小核酸用于减重的四大优势：

长效：改善患者用药依从性。

降低GLP-1用量：联合用药可减少GLP-1用量（如从15mg降至5mg），从而改善安全性。

高质量减重：更多减少内脏脂肪（心血管独立风险因素），而非单纯减重。

保留/增加肌肉：克服GLP-1类药物导致的肌肉流失问题。

对“单药 vs 联用”共识的挑战：

当前市场共识是小核酸需与GLP-1联用。但报告提出不同观点：

监管标准可能变化：如果FDA未来批准减肥药时，不仅看总体重下降，也考虑体成分（脂肪/肌肉比例），那么小核酸单药上市概率将大增，因为其优势在于优化体成分。

技术持续优化：通过优化核酸序列、化学修饰和递送效率（尤其是脂肪靶向递送），小核酸单药的疗效有望进一步提升。中国企业在此领域有竞争力。

三、 小核酸药物的技术核心与壁垒

详细剖析了小核酸药物的技术特点、优势及核心壁垒。

定义与优势：

定义：主要包括反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA）。目前焦点在siRNA。

核心优势：

作用机制：靶向mRNA，在蛋白生成上游进行“敲降”，不改变DNA，安全性好，无耐药性问题。

研发平台化：理论上可靶向任何基因序列，克服“不可成药”靶点难题。

临床转化率高：从临床前到临床的成功率（~59%）远高于肿瘤药物。

患者依从性高：siRNA可实现半年或更长时间给药一次，完美契合慢病管理需求。

三大核心技术壁垒：

靶点序列选择：在mRNA上选择最佳结合位点（如GC含量、避免连续A/T等）。先发者通过专利保护最优序列，形成壁垒。

化学修饰：通过修饰骨架（如磷酸基团）和核糖（如2‘-OH）来增强稳定性、亲和力并降低脱靶效应。这是实现差异化和规避专利的关键，需要深厚的知识积累和迭代能力。

递送系统：

肝内：主流是GalNAc（N-乙酰半乳糖胺） 递送，技术成熟，专利即将到期（如Alnylam的L96专利2028年到期），相对容易绕开。

肝外：是当前竞争焦点和难点。需要开发组织特异性（如脂肪、中枢神经系统CNS、肌肉）的配体-受体系统，兼顾递送效率、特异性和安全性（避免在肝肾蓄积）。目前领先方向包括肌肉（Aro/Avid）、CNS（Arrowhead的C16平台，但需鞘内注射；Arrowhead也在开发皮下注射系统）和脂肪（用于减重）。

四、 主要疾病领域的应用与竞争格局

梳理了小核酸在几个关键大适应症中的进展：

心血管代谢领域（最大看点）：

靶点：PCSK9（降脂，已验证）、Lp(a)（新兴重磅靶点，独立心血管风险因子，无法通过生活方式改善）、ANGPTL3（同时降脂和甘油三酯）。

趋势：开发双靶点/多靶点药物（如PCSK9+ANGPTL3）以实现更深度的血脂管理。

催化：诺华/瑞博合作的Lp(a) siRNA心血管结局试验数据预计2026年上半年读出。

高血压：

优势：siRNA长效特性可平稳控制24小时血压，避免口服药漏服导致的血压波动风险。

进展：罗氏/Arrowhead的AGT siRNA已进入万人III期临床。国内博望、圣因、先衍等公司进度较快。

慢性乙肝（CHB）：

挑战与策略：siRNA主要靶向病毒cccDNA通路，对表面抗原（HBsAg）作用有限，难以实现功能性治愈（临床治愈）。未来方向是联合用药，如联合干扰素或免疫调节剂（如广生堂的1411）。

进展：国内拓臻生物/瑞博进度最快；强生（ASO药物）已进入III期但效果一般，正在开发联合疗法；博望也转向了联合干扰素的临床。

减重：

核心靶点：INHBE（配体）和 O7（OX7R）（受体）。

竞争点：INHBE可用成熟的GalNAc肝内递送，确定性高；O7需脂肪靶向递送，潜力大但递送系统是关键。需综合评估疗效与安全性。

抗凝（血栓）：

新靶点：因子XI。相比传统因子X抑制剂（如阿哌沙班），出血风险更低。

进展：小分子药物临床屡遭失败（如拜耳、BMS）。siRNA直接敲降，成药可能性更大。关注国内瑞博、靖因等公司的II期数据。

自身免疫性疾病（以IgA肾病为例）：

靶点：补体通路相关靶点，如C5、C3、CFB、MASP2等。

进展：Alnylam/再生元的C5 siRNA已进入III期。国内圣因、玄景（C3）、前沿生物（MASP2、CFB及双靶点）等公司均有布局，2026年将有数据读出。

五、 国内主要参与公司

列举了多家国内布局小核酸的公司，并指出2026年将有一批Biotech集中登陆港股：

即将港股IPO：瑞博生物（已招股）、博威生物、圣因生物、典晶生物、大睿生物。

其他重要公司：悦康药业（推进PCSK9 siRNA）、前沿生物（聚焦补体通路双靶点）、迈威生物（心血管双靶点已授权出海）。

大型药企：恒瑞医药、石药集团、信达生物等也均有布局。$迈威生物-U(SH688062)$ $悦康药业(SH688658)$ $前沿生物-U(SH688221)$

总结

描绘了一幅小核酸药物黄金发展期的全景图：技术成熟度、大适应症突破（减重、心血管等）、MNC重金布局、中国企业崛起四大因素共振。投资要点在于：关注在肝外递送和双靶点等前沿领域有技术突破的公司，以及那些能将管线快速推进至临床后期、做出事件性数据的公司。2026年多个关键临床数据的读出将成为行业重要的催化剂。