长期投资-5年期-创胜集团 6/Gremlin-1靶点900亿美元市场

PD-1抑制剂K药重塑了肿瘤治疗，但其专利悬崖临近，单药疗法瓶颈凸显。全球药企转向PD-(L)1/VEGF双抗，以突破疗效与安全性局限。其中，进度最快的是康方生物AK112，然而近期公布的临床数据显示，AK112的国际大三期研究HARMONi， OS最终分析是阴性的。

也就是说，PD-(L)1/VEGF双抗领头羊AK112，虽然ORR和PFS方面显著改善，但是对于核心指标OS没有显著改善。用通俗的话讲，就是对患者的存活时间没有延长，但是在生存的这段时间，肿瘤比较小，可能会体感会舒服一点。

这样的结果证明了PD-(L)1/VEGF双抗无法彻底撼动K药的地位，未来的市场规模将大大受限，想要替代K药还需要从别的机制上寻找突破。

1免疫疗法引领肿瘤治疗变革，K药市场规模将突破900亿美元

自2014年PD-1抑制剂Keytruda和Opdivo获批以来，免疫疗法彻底改写了肿瘤治疗的版图。截至2024年，欧美市场已有10余款PD-(L)1药物获批，覆盖肺癌、肾癌、肝癌、黑色素瘤等十余种实体瘤，并成为多癌种的“基石疗法”。

全球PD-(L)1市场规模从2019年的240亿美元飙升至2023年的520亿美元，占肿瘤药物市场的23.3%，预计2028年将突破900亿美元。

这一增长得益于PD-(L)1药物的显著疗效，晚期肺癌患者五年生存率从化疗时代的不足5%提升至免疫治疗的23%以上。

在实际临床中，70%左右的患者对肿瘤免疫治疗治疗不响应，同时响应的患者在肿瘤免疫治疗后会出现耐药，因此，肿瘤免疫治疗耐药以及肿瘤免疫治疗“冷肿瘤”依旧是临床迫切需要解决的问题。

K药将于2028年面临专利到期的风险，为突破单一免疫疗法安全性和耐药性的局限性，争夺K药专利期后的市场份额，以康方生物、神州细胞为代表的企业在全球发起“双靶点免疫疗法”研发热潮，试图通过PD-(L)1与VEGF、CTLA-4、TIGIT等靶点联用突破单药响应率不足30%的瓶颈。随着最有希望的AK112的失败，PD1与这些靶点的组合证明不是突破K药的最佳路径。

紧随其后的上百个研发药物的前景不妙，前方无法撼动K药的地位，后方又涌现出下一代疗法，这些双抗的研发公司恐怕要把管线价值打个折扣，同时考虑继续研发是否明智。

2PD-(L)1/VEGF三抗疗法、换汤不换药、1个靶点不行再加1个，研发那么简单真就好了

当双抗逐步走向临床常态化，行业很快意识到——单纯双靶组合已不足以同时突破疗效与耐受性的天花板，这推动产业视角延伸至 IO 2.0 时代，其中，以 PD-1/VEGF三抗为代表的多靶融合策略正成为研发与投资的新高地。

对于三抗，其实药企的想法非常简单，既然PD1叠加一个VEGF抗体，可以增加疗效，那么再叠加一个抗体，疗效会更强。这种思路理论上要建立在双抗对于总生存期OS有益的基础上，如果对OS没有益，那么理论上来说增加更多的抗体只是增加了前期肿瘤缩小的速度和后期的药物毒性而已，实际并没有用。当然，以上是个人猜测，并没有实际依据，药物最后有没有os获益还得经过临床验证。

目前全球共有32款PD-(L)1三抗处于研发阶段，其中有6款已经进入临床，包括3款PD-(L)1/VEGF/TGFβ三抗和3款PD-1/VEGF/CTLA-4三抗，创胜集团的三抗是全球首创的PD-(L)1/VEGF/Gremlin-1三抗。

由于PD1与VEGF、TGFβ、CTLA-4的联合用药以及双抗已经被实验验证无法显著改善OS，因此个人认为作为全球首创的PD-(L)1/VEGF/Gremlin-1三抗最有希望获得突破。

3创胜集团的竞争性布局以及Gremlin-1靶点单抗及联用VEGF的疗效

从以上分析可以看出，K药作为免疫治疗的基石无法撼动，原因是联用抗体的靶点出现了药效的两面性，用药初期可以加快肿瘤的收缩，但是到后期这一作用却起了反作用，可能的原因是前期消灭的肿瘤细胞跟血管导致的肿瘤缺氧等以及K药本身治疗后产生的耐药性让肿瘤变成冷肿瘤，免疫疗法失效，于是总生存期无法获得有益帮助。

我们以最热门的联用靶点VEGF为例，免疫联合抗血管，ORR和PFS方面，可能足够有优势，但无法转化为OS这种长生存获益。其实，抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂（ICI）的联合应用可能对肿瘤免疫产生有益和有害的双重效应。有益效应主要涉及免疫刺激性血管调节作用，这些作用促进肿瘤血管正常化和免疫刺激性肿瘤微环境（TME）的形成，从而促进抗肿瘤免疫。有害效应包括过度修剪（overpruning）肿瘤血管，导致TME中更加缺氧和进一步的免疫抑制，以及导致药物生物分布减少，这可能会促进肿瘤生长和/或转移。可见，靶点的机制研究是获得理论跟实际突破的关键。

TGFβ、CTLA-4等靶点也出现了与VEGF类似的困境，即无法获得OS改善。究其原因，可能在于这些靶点对免疫细胞发挥作用的总体时间和范围没有实质性帮助，仅仅是改变了免疫杀伤肿瘤细胞在患者总生存期中的分配，把肿瘤收缩时间提前了而已。比如VEGF靶点，在前期促进了免疫对肿瘤的杀伤，同时收缩血管减少肿瘤细胞增殖的营养，两方面的作用导致肿瘤前期收缩很快。但是带来的副作用是肿瘤中心的血管收缩，造成肿瘤中心缺氧而产生冷肿瘤的微环境，抑制T细胞从血管运输到肿瘤中心，于是后期失去作用。换句话说，这些靶点有益和有害的两面性造成实质帮助很小。

创胜集团的Gremlin-1靶点有可能破解这种两面性，Gremlin-1会诱导纤维化的发生，而纤维化会在肿瘤微环境中形成物理屏障，一方面限制免疫细胞向肿瘤组织内浸润，另一方面还会促进免疫抑制细胞在肿瘤局部聚集，最终导致肿瘤对免疫治疗产生耐药性。这一作用，没有两面性，或许可以突破耐药性跟冷肿瘤的免疫治疗难题。

关于抢占K药市场的竞争布局，创胜集团围绕Gremlin-1靶点建立了三个临床试验布局：

Gremlin-1单抗TST003、Gremlin-1单抗TST003联用PD1、PD-(L)1/VEGF/Gremlin-1三抗TST786，总共3个临床布局。相比于其他公司的双抗或者三抗单一布局有更多可能性，一旦形成突破，那么围绕Gremlin-1靶点的全球首创研发必将引领全球。

Gremlin-1单抗TST003与雄激素剥夺疗法（ADT）在CRPC中具备协同作用

Gremlin-1单抗TST003单药及联用联用VEGF抗肿瘤显示，Gremlin-1靶点不仅可以单独起效，同时联用VEGF也可以产生显著的协同作用

PD-(L)1/VEGF/Gremlin-1三抗TST786，不管是相比于抑制 PD-(L)1/、VEGF还是Gremlin-1，都有更好的活性。

4冷肿瘤罪魁祸首：癌症相关成纤维细胞

最近Genentech的肿瘤免疫部和生物信息学和计算生物学部，联合西奈山的伊坎医学院、法国INSERM等，发现癌症相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts，CAF）是将CD8+T细胞排除在肿瘤病灶之外的核心力量。

Gremlin-1靶点正是抑制肿瘤纤维化的全新靶点，临床前数据证明解决这一难题的有效性。

或许，Gremlin-1靶点可以产生巨大突破，并给创胜集团带来取代K药市场份额的机会，同时带领创胜集团一举成为全球医药巨头，我们拭目以待。