$甘李药业(SH603087)$ GLR-1059是什么？！

（资料来源：美国癌症研究协会，发布时间：2025年4月，发布机构：甘李药业）

Nectin-4 是一种肿瘤相关抗原，已在多种癌症类型中被观察到表达，包括膀胱癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢癌。维恩妥优单抗Enfortumab Vedotin（EV）是首个获批的以 nectin-4 为靶点、以 MMAE 为载荷的抗体偶联药物（ADC），用于治疗尿路上皮癌（UC）。然而，除 UC 之外，EV 尚未获批用于其他适应症。此外，在 EV 治疗患者中报告了严重的皮肤不良反应。目前已有多款新的 nectin-4 ADC 正在研发中，但尚未进入确证性临床研究阶段。为克服疗效和安全性方面的局限性，我们开发了一种具有全新作用机制的 nectin-4 ADC——GLR1059，其所采用的载荷在 nectin-4 表达的潜在适应症中具有更强的抗肿瘤活性，同时毒性更低，包括皮肤相关不良反应。

方法：
体外研究包括：结合亲和力与特异性分析、内吞作用评估、肿瘤细胞杀伤活性、旁观者效应以及血清稳定性研究。
体内研究方面，在多种癌症类型的细胞系来源异种移植模型（CDX）中开展了疗效研究，包括乳腺癌（含三阴性乳腺癌）和尿路上皮癌。药代动力学（PK）特性在 BALB/c 小鼠及荷瘤裸鼠中进行评估，安全性研究则在 nectin-4 人源化小鼠中开展。

结果：
GLR1059 是一种以 nectin-4 为靶点的 ADC，由一种新型人源化 IgG1 单克隆抗体、可裂解连接子以及一种微管靶向药物载荷组成（非 auristatin 类衍生物）。此外，为获得均一性更高的 DAR4 ADC，本研究通过二硫键桥实现了载荷与抗体的位点特异性偶联。
在表面等离子共振（SPR）实验中，GLR1059 与人 nectin-4 具有强且特异性的结合能力，且不与 nectin-1、nectin-2 或 nectin-3 发生结合。进一步研究显示，GLR1059 可高效内吞，并在 nectin-4 表达的细胞系中表现出显著的抗肿瘤活性及有效的旁观者效应。
在多种 CDX 模型中，GLR1059 在膀胱癌和乳腺癌（包括三阴性乳腺癌）中均展现出强劲的抗肿瘤活性，其肿瘤生长抑制率（TGI）显著高于 EV，约为后者的 2–4 倍。在荷瘤小鼠的 PK 研究中，肿瘤组织内游离载荷的 Cmax 约为血液中的 100 倍（131±14 ng/g vs 1.04±0.27 ng/mL）。
在 nectin-4 人源化小鼠的单次及重复给药毒性研究中，GLR1059 显示出更长的生存期和更小的体重下降。值得注意的是，与 EV 相比，GLR1059 显著降低了皮肤毒性的发生率及严重程度（1/6 vs 6/6）。

结论：
临床前数据表明，GLR1059 具有实现更优疗效与安全性的潜力，其不同的药物作用机制为克服现有 nectin-4 ADC 的耐药性提供了新的治疗选择。