谈一下IgA肾病的新药耐赋康和泰它西普
原帖写于2024年6月底。
最近在系统的看港股上市的创新药股，看到了$云顶新耀-B(01952)$ 和$荣昌生物(09995)$ 都有针对IgA肾病的新药，恰好这个疾病领域我特别懂，感觉大家对于IgA肾病新药的未来市场预期过于乐观了，于是就写这篇文章给大家科普一下。
提前的备注：“性价比”在本文中指的是疗效/副作用的比例，就是疗效越好，副作用越低，性价比就越高，所以本文中的性价比跟药物价格无关。
IgA肾病致病原理（简略版）
目前学术界比较共识的致病原理是
第一步：身体中因为某些原因产生了过量的缺乏半乳糖的IgA（简称“有缺陷的IgA”）。
第二步：IgG攻击这种IgA并且纠缠在一起堵在肾小球中。
第三步：IgAIgG在肾小球中引起炎症，导致尿血尿蛋白。
第四步：尿蛋白导致二次炎症，情况持续恶化，肾单位损失。
IgA肾病致病原理（稍微进阶版）
真正的原理比我马上要讲的复杂很多（而且学界至今也并不完全了解IgA肾病的致病原理），但是为了理解IgA肾病相关药物的机理，讲到这个程度就够了。
第一步：粘膜（上呼吸道或者肠道）遇到细菌/病毒等的入侵，初始B细胞遇到抗原，分化成浆细胞和记忆B细胞，浆细胞负责制造IgAIgG等抗体，记忆B细胞负责存到骨髓里方便未来一旦遇到相同的抗原可以迅速反应，记忆B细胞的寿命长达十年。当然，初始B细胞第一次遇到一个新的抗原的时候，首次反应（primary response）的时候并不会有IgA和IgG产生，但我们可以忽视这一点。
第二步：患者反复或者持续的上呼吸道/肠道/其他类型粘膜炎症导致记忆B细胞每次遇到同样的抗原的时候都会疯狂增殖一大堆浆细胞和一小部分记忆B细胞，因为一些奇怪的原因这些浆细胞分泌的IgA中有一部分是有缺陷的IgA，导致自体的IgG攻击这部分IgA，IgA和IgG纠缠到一起在肾单位中堵塞并且引起炎症。每次记忆B细胞增值的记忆B细胞会进入骨髓存起来，导致骨髓中相同类型的记忆B细胞越来越多。我们把这种增殖生产有缺陷的IgA的浆细胞的记忆B细胞简称“有缺陷的记忆B细胞”。记忆B细胞的寿命长达几十年，但是平均寿命可能也就几年。
第三步：有缺陷的记忆B细胞在骨髓中越存越多，导致粘膜炎症导致的有缺陷IgA的分泌越来越多，从而导致肾炎越来越严重。这个原理能够解释为什么很多持续扁桃体炎的患者一开始症状不严重（比如单纯尿潜血或者低蛋白尿），但是经过几年之后会加重（加重到严重蛋白尿）。
第四步：蛋白尿本身导致二次炎症，情况加速恶化。
一些其他的必要的知识点
1. 对于东亚人种（中国韩国日本越南），反复上呼吸道感染是导致IgA肾病的首要因素，适用于绝大多数患者的情况，而对于白人，肠道炎症作为致病因素的占比显著。
2. IgA肾病的预后跟蛋白尿的严重程度强相关，如果蛋白尿降到0.3g/天以下，则肾脏滤过率的衰减速度跟正常人的区别不大，所以一般以0.3g/天以下蛋白尿作为理想治疗目标。例外的情况是如果伴随严重血尿（每微升的尿红细胞的数量大几百甚至上千），严重血尿意味着当前的肾脏炎症很严重（病理表现是伴随新月体，也就是走向死亡的肾单位），这种情况往往过几年后尿蛋白会迅速增高。
3. IgA肾病会伴随高血压加重。高血压本身哪怕不伴随IgA肾病也会伤害肾脏甚至导致蛋白尿。ACEI/ARB类药物因为降低肾内压效果显著因此对于几乎所有肾病都有降低尿蛋白的效果。
4. IgA肾病高发年龄是35岁前，并且35岁后，肾功能正常的患者会逐渐好转，这可能是跟B细胞和T细胞数量随着年龄增长而减少这一规律有关。
5. IgA肾病的唯一确诊方式是肾穿刺，但并不是所有的病人都会去做肾穿刺，一般只有比较严重的病人才会考虑肾穿刺。有经验的肾内科医生可以通过尿检和血检报告非常有信心的锁定IgA肾病。
6. IgA肾病虽然有临床指南（KDIGO），但非常多的医生并不完全按照指南治疗，这里的原因有很多，其中之一是不同人种的差异。指南全球就一份，但是东亚人和欧洲人的IgA肾病表现差异非常大。不同区域或者不同医院的医生并不互相承认对方的治疗方案，比如中国和欧美的医生普遍不认可日本非常激进的切扁+激素冲击疗法，甚至北京协和的方案跟北大第一医院的常见方案都有区别。
IgA治疗方案
由于不同的医生可能会有不同的治疗方案，因此我会将方案分成两个分类，第一个分类是所有肾内科医生几乎都会采用的“共识方案”，第二个分类是部分医生会采用的“非共识方案”。
共识方案
对于几乎所有患者：ACEI/ARB。ACEI/ARB的安全性非常好，而且效果比较强力的ACEI/ARB是可以降30%以上尿蛋白的，像40mg/天的奥美沙坦甚至可以降50%的尿蛋白。
对于不严重的患者（滤过率>90mg/mml并且尿蛋白小于0.5g/天）：只用ACEI/ARB。
对于扁桃体发炎的患者，在ACEI/ARB的基础上切扁桃体。切除扁桃体可以缓慢逆转记忆B细胞在骨髓中的积累。
对于严重蛋白尿(用了ACEI/ARB之后尿蛋白仍然大于>1g或者1.5g/天）的患者或者病理有大量新月体的患者：普遍考虑上激素。目前对于激素的共识是对于严重蛋白尿患者非常有效，但是对于轻度蛋白尿（小于1.5g/天）肾病患者帮助不大，同时由于激素的副作用很大（满月脸，向心性肥胖，痤疮，骨质疏松等），所以除非特别严重不然一般不上激素。激素影响IgA肾病和免疫系统的原理过于复杂（好几个路径）所以在此不展开，需要记住的就是激素既能短期内降低炎症又能一段时间内抑制B细胞的分化（所以有长期效果。同样的原因，nefecon在停药后依然有用）。
非共识方案
在ACEI/ARB的基础上切扁+激素冲击治疗。这个方案在日本很常见，国内小部分医生也用这个方案。切扁能在长期缓慢扭转记忆B细胞在骨髓中的积累，激素冲击压制短期炎症同时抑制B细胞分化，免疫抑制效果能持续好几个月。根据日本的数据这个疗法效果非常好，临床治愈率奇高。
ACEI/ARB + 各类免疫抑制剂（比如环磷酰胺或者MMF)。目前所有免疫抑制剂的效果都是因人而异，非常奇妙，比如有的人就是用环磷酰胺有效，有的人就是用MMF有效，有的人就是用OMS721（新药，临床3期数据太差没通过FDA）有效，但是每款免疫抑制剂都是对大部分患者没用。并且免疫抑制剂长期使用的潜在风险还是有一些的（比如MMF在长期使用提高某些癌症概率）。
ACEI/ARB + SGLT2抑制剂。SGLT2抑制剂被发现能够降尿蛋白后，越来越多的医生开始给IgA肾病患者加SGLT2抑制剂，尤其是如果患者体重较重（长期用SGLT2抑制剂能减个几斤体重）。SGLT2抑制剂的缺点是容易导致尿路感染，并且降尿蛋白效果也就锦上添花（降20%左右，还不如加量ACEI/ARB），性价比不高。
通过上述的各种治疗方案我们可以看到，如果一个针对IgA肾病的药想要卖得好，这款药最好能成为“共识方案”或者适用患者很多的“非共识方案”。
新药前景
目前IgA肾病的新药非常多，有刚刚上市的耐赋康，sparsentan，也有还在临床的atacicept, 泰它西普，iptacopan, sibeprenlimab等。今天只针对耐赋康和泰它西普进行分析。
耐赋康
对耐赋康的销量非常不乐观，原因是
1. 耐赋康是肠道靶向布地奈德，针对的是小肠中的Payer's Patch部分，抑制这部分的免疫反应，但问题东亚患者普遍是以上呼吸道感染而不是肠道炎症作为主要的致病因素，这就导致对于大部分东亚患者而言，耐赋康的效果几乎仅剩下被系统吸收的一小部分激素的系统性效果。耐赋康的临床三期结果ppt里的确显示亚洲人（Asian）比白人（White）的降尿蛋白效果差一点（9个月23% vs 9个月32% 和 24个月27% vs 24个月32%），虽然滤过率提高方面针对亚洲人的效果比针对白人的高一些。但是，耐赋康的临床三期中讲的亚洲人不仅仅有东亚人啊，印度人东南亚人通通都算成亚洲人。
2. 耐赋康作为激素，虽然被系统性吸收的很少，但是还是有明显的副作用，耐赋康的临床3期ppt中也承认这一点，并且还承认了相比白人，亚洲人的满月脸比例要高一些。从小红书上的患者评价也能看出来，使用耐赋康后仍然患者会有向心性肥胖和痤疮等激素副作用。这对于患者的接受是个巨大的阻碍。
3. 有人可能会争论说，耐赋康抑制payer's patch的免疫反应本身就能起到相比普通激素额外的降低IgA分泌的效果，所以收益/副作用比还是比激素高，依然可以值得大力推广，但这个点站不住脚的理由在于，对于上呼吸道炎症导致IgA肾病的患者而言（绝大多数患者），在使用耐赋康之前应该先用针对上呼吸道的雾化激素，比如丙酸氟替卡松或者糠酸莫米松。2018年到2020年深圳市人民医院做过一个RCT，结果是丙酸氟替卡松+ACEI/ARB相比单纯的ACEI/ARB，在第9个月的时候尿蛋白额外降了50%，并且肾小球滤过率在第9个月的时候提高了4.5。同时由于丙酸氟替卡松生物利用率只有千分之5.1，并且雾化给的量本身就非常低，所以这个治疗方案副作用非常小，性价比很高。显然深圳市人民医院方案的推广难度要远远小于耐赋康的推广难度。当然有人还可以争论说耐赋康有利润，耐赋康可以通过药代团队大力推广，但医药推广的重要规律就是所有性价比不高的药的推广难度都极高。
4. IgA肾病新药推广的一个重要特点就是由于最近几年患者微信群，小红书等自媒体的活跃，导致新药的口碑会迅速的在患者群体中传播开，而耐赋康带来的满月脸等副作用虽然在临床数据中不显著，但是在患者群体中的传播却会很显著，这种从外观就能看出来的副作用是会很影响口碑的。
5. 以目前IgA肾病新药pipeline的竞争激烈程度，未来几年内大概率会有性价比比耐赋康好很多的药……
泰它西普
我认为泰它西普最终通过IgA肾病适应症的概率是很高的，几乎板上钉钉。原因是机制特别好，对标的药atacicept（泰它西普的“抄袭”对象，也是正在临床的IgA肾病新药，但是磨磨唧唧好几年，临床速度都要被泰它西普超过了）直接降低“有缺陷的IgA”的数量。临床数据也是非常好，泰它西普数据甚至比atacicept数据更好，降低49%尿蛋白，但由于一些不太方便在公开场合讲的原因实际效果应该跟atacicept差不多。缺点有两个，一个是副作用还是有一些（比如增加感染率），但比激素整体副作用低，第二个缺点是是需要皮下注射，而且是一周一次。所以我对于泰它西普的预期是对于比较严重的IgA肾病患者（用了ACEI/ARB还尿蛋白>1g/天的），泰它西普还是会成为比较普遍的治疗方案的，如果不是每周需要注射一次其实有潜力取代激素作为严重患者的“共识方案”。不是很能判断一周注射一次会多么影响普及率，但直觉上还是很影响的。
利益相关：前几天把十几家港股创新药公司都买了一点点（包括云顶新耀和荣昌生物），边买边研究。暂时没有针对任何一家创新药公司重仓的想法。
2024年12月7日补充：之前我看文献没细致比较atacicept和泰它西普的临床剂量，按照molar mass算，150mg atacicept约等于160mg泰它西普，但荣昌用的240mg做的临床，按照同等剂量算，atacicept效果优于泰它西普。我投资的肾病诊所的患者给我的反馈是泰它西普的副作用率比较高，同时效果因人而异，这药还得打针，后面还得遭受atacicept的冲击，就挺鸡肋的。
2024年6月底二次修改补充：
差点忘了，雷公藤也几乎是一个针对“未来不需要生育”的患者的“共识方案”。雷公藤普遍降低尿蛋白30%以上，主要副作用是影响生育。
2024年7月初三次修改补充：
刚才看了一些人对于泰它西普和耐赋康竞争方面的激烈争论，那我也简单粗暴拍个预测：泰它西普疗效和销量都完爆耐赋康。对于绝大多数患者而言（对应上呼吸道炎症导致IgA肾病的患者），在疗效上不光泰它西普完爆耐赋康，切扁+激素冲击也完爆耐赋康，随便来点上呼吸道雾化激素也完爆耐赋康。耐赋康生物利用率高达6%到10%啊，都能造成满月脸这种极其影响外观的副作用还只降低不到30%的尿蛋白，至于egfr提高，系统性激素提高egfr更多，雾化激素丙酸氟替卡松都能提高egfr同时副作用还低。前期耐赋康的销售极其激进，比如在各种肾病公众号上疯狂打广告，广告还强行拿耐赋康和sparsentan对比，抓着sparsentan不能增加egfr这一个点猛打，人家sparsentan没有免疫抑制效果，副作用小得一匹，安全性好得一匹，降尿蛋白效果还比耐赋康好，强行想要把本来适合sparsentan的患者拉去吃耐赋康真的要脸吗？而且药代面向医生和患者推销耐赋康的时候针对副作用都是含糊其辞，把预期拉得那么高，效果一旦不达预期不就是翻大车？IgA肾病又不是癌症，治疗效果不好直接就挂了，而是效果不好是会被传播的，现在患者群里流传着各种被耐赋康坑的故事（可以去公众号“肾病小日子”里搜“耐赋康”搜到相关文章）。要是要点脸只宣传针对肠道不好的IgA肾病患者（比如可以提倡肠道不舒服的都可以试试），反而营销成本更低，口碑更好，后续销售曲线也会更好，mdzz。
2024年7月初四更（原本写在评论区）
如何正确看待尿蛋白和肌酐/egfr的关系：尿蛋白约等于肾脏遭受伤害的速度，肌酐和egfr约等于肾脏当前的状态（egfr是由肌酐年龄身高体重胱抑素C计算出来的）。肌酐和egfr在长期由损失的肾单位比例决定，短期受到肾脏急性炎症的影响。我举个例子，小智和小刚都是肌酐100，但小智尿蛋白小于0.3g/天并且没有尿红细胞，小刚则是尿蛋白1g/天和800尿红细胞/微升，那么假设两人都使用激素，小智的肌酐大概率会保持不变或者变化轻微，但小刚则会在尿蛋白和尿血缓解的同时肌酐下降到比如80，这是由于小刚在用激素之前有急性炎症影响了滤过率，其实他已死的肾单位比例要小于小智的。一般来说，对于肌酐不是特别高的患者，医生通常会优先考虑降尿蛋白而不是直接降肌酐，因为一个药哪怕降低了肌酐但不降尿蛋白，这个药物也没多少缓解IgA肾病进展的能力。反之，如果尿蛋白尿血消失但肌酐没降，至少意味着疾病的进展暂停或者结束了。所以大家能够理解为什么很多医生相比耐赋康会优先推荐泰它西普了吗？因为泰它西普对于部分患者降尿蛋白效果奇好（虽然也有很大的差异性，但对部分患者能直接把尿蛋白几乎归零）。耐赋康对亚洲人群降不到30%的尿蛋白，这个效果在IgA肾病方案中不算差，但结合向心性肥胖等激素副作用就性价比很低了。降不到30%的尿蛋白属于什么概念，就是把别的ARB换成奥美沙坦也能做到，而奥美沙坦甚至几乎没有副作用。