告别天价!体内CAR-T借力LNP技术,双强联合撬动百亿蓝海!

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E药经理人
 · 北京  

今年上半年,两起震动行业的重磅收购,彻底点燃了“体内CAR-T”这把创新之火。

先是阿斯利康斥资10亿美元将EsoBiotec收入囊中,而后艾伯维快步跟上,豪掷21亿美元现金拿下体内CAR-T明星公司Capstan Therapeutics

巨头们用真金白银锁定了体内CAR-T蓝海赛道,更将作为体内CAR-T实现手段之一的LNP(脂质纳米颗粒)递送技术,重新推向了资本舞台的聚光灯下。

LNP,这项曾因mRNA预防性疫苗声名鹊起的递送技术,并没有随着COVID-19退场,而是凭借非病毒载体的独特优势,拓展到包括体内CAR-T在内的更多mRNA治疗性药物应用场景,并驱动着更多前沿领域的疗法创新。
或许,巨头们重金押注体内CAR-T,为的也不仅仅是几个早期管线,更是为了一种全新的技术范式。

体内CAR-T和LNP,一荣俱荣

传统CAR-T疗法的临床价值毋庸置疑,但体内CAR-T的异军突起,为CAR-T从“天价疗法”走向“患者可及、可负担”开辟了一种新的可能性。

传统CAR-T需提取T细胞在体外进行基因改造、扩增,再回输到体内。尽管该疗法极具前景,却周期漫长、成本高昂,制约其进一步推广。体内CAR-T则利用递送技术,把CAR基因直接递送到患者体内的T细胞,实现在体内基因改造,无需进行体外步骤,具有通用型、现货型的特点。

一种形象的类比是,这就好比“植发”。

传统CAR-T需要将每个人的“毛囊”提取下来,进行重新处理后,再移植到缺失区域。而体内CAR-T不再需要提取“毛囊”,直接向目标区域递送通用性 “毛囊”,从而达到降本增效。

凭借独特优势,体内CAR-T成为资本共同押注的潜力股。据统计,全球目前有超过20款体内CAR-T管线处于临床前或临床早期,Capstan、Interius、Umoja、EsoBiotec等处于第一梯队。国内也已有多家公司布局,包括云顶新耀、先博生物、济因生物、深信生物等。

尽管体内CAR-T是一种通用“毛囊”,但仍需将其递送到位,这也是体内CAR-T疗法的核心问题——如何将CAR精准、高效且安全地递送至目标T细胞。

今年上半年阿斯利康收购的EsoBiotec以高度靶向的慢病毒递送CAR。该路径相对成熟,已经在传统CAR-T疗法中积累了较多CMC和临床经验。

而艾伯维收购的Capstan则走的是另一手棋,也就是LNP递送,通过脂质纳米颗粒包裹的方式,将CAR mRNA递送至靶细胞。

具体来说,LNP由四种不同发脂质分子组装形成,作为非病毒递送载体,规避了病毒载体的基因组整合风险,还具有给药方式灵活、易于工业化生产的特点,因此被许多Biotech青睐。并且,LNP具有高度可编程性,通过人为调控期脂质配比、表面电荷等参数,能够让LNP适应不同应用场景。

在一定程度上,体内CAR-T起风,不仅源于自身疗法的优越性,更有LNP递送技术作为推手。

不过LNP技术也存在几个关键性问题。例如,传统LNP易在肝脏富集,难以有效递送肺、脑等肝外器官,在组织特异性和细胞特异性递送方面仍然面临技术挑战;高剂量LNP可能引发炎症反应等等。

深信生物正利用其LNP技术平台布局体内CAR-T。针对LNP递送和慢病毒递送的差异性,深信生物CEO李林鲜博士认为,“在安全性方面,LNP没有基因整合风险,并且具有可代谢性(通常数天内可在体内清除),这带来了剂量调控灵活的优势,即在需要时可以调整剂量或中断治疗。然而,相应的挑战是,对于需要长期疗效的疾病,基于mRNA-LNP的疗法往往需要周期性重复给药以维持治疗性蛋白的表达水平。需要强调的是,对于一些特定疾病领域,如自身免疫疾病,基于LNP技术的in vivo CAR疗法更能发挥其优势。”

此外,李林鲜还强调,“在评估不同递送技术路径时,核心考量始终是能否安全有效地治愈或控制目标疾病。安全性和有效性是任何疗法成功的基石。”

LNP公司,闷声做事

此前,LNP只在核酸药物领域完成技术落地。体内CAR-T的加码,进一步验证了LNP在应用拓展上的潜力。

今年6月,礼来更是以约13亿美元收购Verve Therapeutics,布局其新型肝脏递送技术GalNAc-LNP,基于GalNAc-LNP开发的多款体内基因编辑疗法(如VERVE-102、VERVE-201)均显示治疗心血管疾病的变革潜力。

据Nature Reviews Drug Discovery的报告预测,到2036年,基于LNP的体内基因组药物市场将反弹至480亿美元。

回顾LNP的发展历程,它最早迎来技术突破是在siRNA上。2018年,Alnylam Pharmaceuticals的siRNA药物Onpattro获FDA批准,成为首个LNP递送的上市疗法。这一步,让业界看到了LNP递送核酸药物的潜力。

此后,LNP便驻扎在mRNA疫苗领域。

ModernamRNA疫苗的先驱,LNP技术第一梯队选手,曾创下25天完成mRNA-1273疫苗序列设计、63天启动I期临床、获批全球第二款COVID-19疫苗的传奇。

自2010年成立起,Moderna便看好mRNA技术的治疗潜力。2011年,它从Acuitas Therapeutics获得LNP递送技术授权,解决了mRNA稳定性和细胞穿透性难题。2016发生专利纠纷后,Moderna转向自主研发,最终构建了覆盖阳离子脂质配方、生产工艺的完整专利壁垒。

BioNTech也是第一批投入到mRNA技术的公司,该公司成立于2008年,早期聚焦肿瘤免疫疗法。2018年与辉瑞达成战略合作,共同开发基于mRNA的流感疫苗,这也成为后续双方达成COVID-19疫苗合作的契机。2020年12月,BioNTech与辉瑞开发了全球首个获批的mRNA疫苗BNT162b2,有效性达95%。

2021年,ModernaBioNTechmRNA疫苗销售额均突破百亿美元量级,而这两款mRNA预防性疫苗的研发速度之快、有效性之高,更让行业认识到LNP-mRNA药物的可行性与优势。

值得一提的是,LNP是当前唯一获得FDA批准用于mRNA疫苗的递送载体技术,也是目前市面上唯一一款实现大规模商业化落地的非病毒递送技术。李林鲜博士认为,“LNP技术的安全有效性获得了广泛认可,可将其作为底层技术,应用于更多mRNA药物递送领域”。

近些年,LNP技术一度被资本市场看好。有数据统计,目前全球进入临床的40多个mRNA疫苗项目中,超30种采用LNP技术。

目前,国内外企业都在加速推进LNP-mRNA的研发与临床转化,通过管线多元化和商业化扩张,加快实现更多应用场景落地。

国际上,Arcturus TherapeuticsVerve Therapeutics、Lonza等企业都在积极布局。以Arcturus为例,这家公司2014年开始发展mRNA疗法,核心技术主要是LUNAR®脂质递送系统和STARR自复制mRNA技术,目前布局了传染病疫苗、罕见病治疗等mRNA管线,其中罕见病包括囊性纤维化、鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)缺乏症等产品。

国内,云顶新耀、深信生物、剂泰科技、艾博生物、星锐医药等企业率先抢跑。

云顶新耀凭借AI+mRNA技术平台的全流程整合能力,跻身国内mRNA-LNP技术的第一梯队。通过AI驱动抗原设计,并拥有超500种可电离脂质的专有库,云顶新耀具备从抗原设计到GMP生产的全产业链能力。此外,云顶新耀还构建了自体生成CAR-T管线,利用LNP递送CAR编码mRNA。

此外,也有一些发展迅速的初创公司。以深信生物为例,该公司成立于2019年,近些年始终专注于其核心LNP平台技术开发,拥有包含5000多种可离子化脂质的多样性LNP库,可满足多种不同递送场景的应用需求,并且已实现了LNP平台技术海外授权。

依托自主构建的mRNA-LNP技术平台,深信生物布局了传染病疾病、罕见病、慢病、肿瘤免疫四大领域研发管线。其中,在传染病疫苗领域,深信生物处于临床研究阶段的RSV疫苗及带状疱疹疫苗均为该品类国内首款进入临床的mRNA疫苗产品;在罕见病治疗领域的布局进展显著,旗下已有4款在研mRNA疗法成功获得美国FDA授予的儿科罕见病资格认定(RPDD)及孤儿药资格认定(ODD);此外,深信生物还重点布局了mRNA慢病疗法和in vivo CAR-T疗法等具有广阔市场空间的前沿mRNA疗法,目前均处于临床前开发阶段。除自身管线布局外,深信生物也与百济神州等知名生物制药公司达成BD合作。

制药巨头重金押注、创新企业技术突围,这背后是LNP正突破mRNA预防性疫苗的应用边界,在传染病疫苗、基因治疗、肿瘤免疫等领域崭露头角,逐渐从“辅助角色”跃升为药物开发的核心平台。

当下的关键在于,LNP技术正处于赛跑的第一赛段,除了mRNA预防性疫苗,LNP-mRNA疗法尚无更多上市产品,各家都想争先露头。然而,无论是Moderna还是其他竞争者,若想在“第一杯羹”的争夺中胜出,就绕不过LNP技术的关键瓶颈:如何突破非肝靶向效率低下的问题、如何实现长效表达以减少给药次数等等……

市场蓝海广阔,赛道刚刚鸣枪。下一个“先驱”的诞生,我们拭目以待。