转：一个生物医药专业投资分析师持仓Abivax的心路历程

//注：昨晚大家知道了，这个股票暴涨近5倍，极可能被大厂收购。这篇文章是一位我长期关注的北美生物医药投资分析师，一个专业人士，持仓$Abivax(ABVX)$的心路历程。值得一读。投资不易，不仅需要专业知识，也要坚韧不拔的毅力。

by Bertrand Delsuc

我只是想稍微聊几句，因为这只股票及其背后的故事对我而言意义重大。或许也算是一次小小的胜利总结，但其中也包含了许多深刻的教训，而且是相当艰难的教训。

我自2018年9月UC概念验证数据公布后就一直做多$ABVX（你可以在我早期的推文中找到相关记录，虽然我从未刻意吹捧）。当时我甚至不知道Abivax在UC领域有IIa期研究，因为它的候选药物原本是针对HIV的，旨在清除病毒储存库，从而让患者可以暂时停药，避免HIV患者停止抗病毒治疗后必然出现的反弹（由于潜伏病毒储存库的存在）。尽管早期研究中有一些积极信号，但HIV治疗的重大进展使得这个方向变得不那么吸引人。在我看来，当时继续在HIV领域推进临床开发就值得商榷。但与此同时，正是因为它在HIV中的测试，才偶然发现了在IBD中的信号。事实上，一些HIV患者的轶事促使它被重新定位到IBD领域。当时公司甚至没有过多宣传这一点。这种重新定位对外界来说完全是意外。所以，是的，obefazimod（奥贝法莫德）又是一个药物研发中的偶然发现案例，从HIV转向炎症与免疫领域（也在类风湿性关节炎中进行过临床测试）。在最近的一次电话会议中提到，mir-124在HIV中常常下调，这就是两者的联系。我认为比利时的Severine Vermeire教授以及另外两位美国KOL（Bruce Sands和William Sandborn[后者的名字对美国投资者来说应该不陌生]）在这一转向中起到了关键作用。

所以，尽管它的作用机制（MoA）并不传统，但在X/推特上看到关于这个资产、其MoA、III期招募速度或数据的各种无稽之谈还是很有趣的。我不能完全责怪美国投资者，因为欧洲公司在纳斯达克的表现总体确实不尽如人意。但他们在看待非美国公司时，也往往容易把洗澡水和孩子一起倒掉（我甚至还没提中国公司……）。

obefazimod（注意，后缀是“-imod”）在炎症中的作用机制是：这个小分子与Cap Binding Complex（CBC）结合，从而增加抗炎长链非编码RNA miR-124的剪接，而miR-124本身会下调促炎细胞因子（如IL-6/TNFα）和巨噬细胞的炎症信号（如MCP1）的产生。历史上，公司也曾提到抗炎因子IL-22的上调，但后来逐渐减少了这方面的讨论（可能有些争议——罗氏也曾在UC中尝试过IL-22，但该项目已终止，大概效果并不理想）。有些人似乎仍在质疑它与CBC的结合，但这已通过冷冻电镜（CRYO-EM）证实，并在公开幻灯片中展示，我猜甚至还有论文支持。我甚至可以说出完成这项工作的人：Montpellier大学的Jamal Tazi教授（该分子的“发明者”），如果我没记错的话，他也是公司的联合创始人之一。

所以，如果作用机制不是完全的信号阻断（比如像obefazimod这样），某些生物技术专家就懵了……笑死。还有关于缺乏明确剂量效应的讨论——对于一个多效性免疫调节剂，在一个炎症性疾病中（从未有任何药物在临床缓解率上显示出超过20%的安慰剂校正差异，说明疾病表现的异质性），这有什么好奇怪的？又不是第一次见到这种情况。另一个荒谬的点是：为什么在小样本的不确定组织活检数据上纠结，而明明有明确的内镜数据（IBD中最客观的指标）和长期维持数据告诉你这药有效，而且不是一般的好，是非常好。这对我来说是个谜。Adam May在他及时发布的关于ABVX的推文第一点中就指出了这一点，大意是“我不在乎这个奇怪的作用机制，因为硬数据已经告诉了你需要知道的一切”。太对了，Adam，击个掌！他是少数最终发现这里值得关注的人之一。你不需要深入研究MoA就能明白这药有效。然后，你需要在大规模、良好对照的关键试验中证明它——基于之前并不总是完美的数据，这可能有难度（问问罗氏就知道了），我同意。但IIa期和IIb期（包括长期疗效和安全性）积累的证据是我见过的最好的之一。更不可思议的是，miR-124的调控是选择性的！一个特定结合CBC的方式最终只增加（或减少）单个microRNA的剪接，这种概率有多大？？？!!!! 我相信很多人都想找到能做到这一点的分子，而这里就有一个，尽管我不认为这是有意为之。

此外，研究UC的人应该明白，终点指标也在演变：Mayo评分随时间推移变得更客观，标准更严格（重新定义无脆性出血），并排除了（主观的）PGA，使pMMS成为今天的金标准。所以如果你知道这些，就会明白内镜数据才是早期评估疗效信号时应该关注的。然后，在这样的患者群体中，安慰剂组绝不可能在1-2-3年维持治疗后保持如此高的缓解率。

我个人对III期诱导阶段的统计分析计划（SAP）有些担忧。简单来说，在我看来，诱导阶段是一个技术性障碍，而非现实世界的障碍。让我解释一下：IBD的治疗目标是尽可能长期用药。多年来获批的药物类别很少，因此TNF类（阿达木、英夫利昔、戈利木、赛妥珠）被反复使用。但可能由于抗药抗体（ADAs）的产生，患者逐渐失去反应，估计约50%的患者一年后仍在用药。现在大概是1-2年。但现在有了抗整合素、IL23抑制剂、JAK抑制剂、S1P受体调节剂（以及未来的TL1A抑制剂）。但治疗持久性的问题依然存在。而在这方面，obefazimod表现出色（请自行查阅已发布数据——注意分母的变化，非常重要）（译者注：详见刚刚发布的slides:网页链接）。它的MoA（不是单一通路的完全阻断，而是多通路的调节）可能解释了为什么它在维持缓解和反应上如此优秀。就像肿瘤治疗中一样，不考虑免疫原性时，对某一通路的选择性压力可能随时间导致其他通路的逃逸机制。但obefazimod不是完全阻断，而是作为多通路的免疫调节剂。因此它也被描述为“稳态诱导剂”。所以可以理解（虽然没有确凿证据），如果你不施加选择性压力，“诱导”的稳态可能会持续更久。至少我是这么串联逻辑的。回到诱导部分：监管机构需要诱导和维持两阶段数据，但现实中医生更灵活。真实世界数据显示，药物使用中位数时间比临床试验更长（至少直到最近）。因为胃肠病医生倾向于给更多时间观察反应。一旦患者开始使用某种药物（患者和处方者都熟悉），转换药物的障碍就很小。随着新类别药物的引入，这种情况可能减少。总之，诱导反应（理想是缓解）很重要，但由于反应率随时间持续上升（通常在诱导阶段后缓解率不高），实际治疗过程并不像III期试验那样非黑即白。你也可以看看贯穿设计的研究结果（包括obefazimod的）。通常III期只让诱导期的应答者进入维持期，这就像人为设置了药物“起效”的硬性时间限制。在异质性患者群体中，这并不理想。因此一些中期研究允许诱导期末未应答的患者进入开放标签维持期（即延长诱导+维持）。结果发现，这样做能获得更多应答（和缓解！）。所以我称诱导期是监管角度的技术性障碍，因为现实中灵活得多。

说到这次数据读出，我最不希望看到的是SAP采用层级检验。因为这增加了难以量化的风险：如果在第一阶段或层级早期失败，即使低优先级终点数据很好，也无法正式检验，后果可能是灾难性的。公司在昨天之前一直未向投资者透露这点。我们许多人尝试打探，但显然没人得到答案。实际上公司不透露是对的，否则我会头疼不已。由于诱导部分测试了两个剂量，问题在于他们是分割了α值还是设置了层级——如果是后者，假设优先测试数据更多的高剂量，但谁知道层级怎么定的。实际上这非常棘手，因为预设层级是：FDA主要终点 => FDA关键次要终点 => EMA主要终点 => EMA关键次要终点（据我所知，EMA和FDA的终点不同，这在UC中还是第一次见）。总之，高剂量在FDA终点上成功，两个剂量在EMA终点上都成功。数据可能会在即将召开的UEGW会议上公布。我预计约一年后的维持数据也会很积极。我始终对最低剂量（据说是应医生要求加入，因为他们喜欢在维持期“降剂量”）持保留态度，考虑到MoA，但为什么不试试呢？Rubin医生（昨天电话会上的KOL）甚至认为FDA会关注诱导期无剂量不足的问题。公司还暗示了其他原因（后续公布）来解释为何推进两个剂量注册。我们且看FDA和EMA在剂量上是否会分歧。也许25mg和50mg在生物制剂/JAK初治患者诱导中均可，而50mg在美国可能限于生物制剂/JAK经治患者？这只是我的猜测。

安全性方面，III期项目的主要目的是加强安全性数据库，而非仅验证疗效（样本量已足够检测微小安慰剂校正差异），尽管多重要求的终点增加了统计把握度的复杂性。短短8周诱导期的安全性并不关键——这太短了，看不到既往药物（尤其是JAK抑制剂）特别关注的不良反应（AESIs）。但迄今为止obefazimod安全性优异（IIa期的一些患者至今已免费用药7年+）。所以在我看来毫不意外：脱落率低，无新信号。头痛持续时间甚至比之前研究更短（据昨天电话会，中位数“不到一周”）。但维持期的安全性才至关重要，这将确认（或否定）obefazimod能否成为UC中“首个且唯一”（大药企爱用的标题）无需监测或检测的口服药物（对JAK和S1P翻个白眼），并在8周内证明疗效。此外希望证实它在生物制剂/JAK初治和经治亚组中都有效（III期对此进行了分层）。

我不再赘述数据。每个人自有判断。但这甚至不是本文重点。从股票角度看，这只股让我极度沮丧。先从2018年9月初那个早晨的轶事说起——POC数据公布时（小样本但缓解率已很吸引人）。我记忆犹新：股价高开低走，随后几天继续下跌。我在开盘买入后很快卖出，因为看到股价疲软和市场不断抛售。在欧洲，你可以向市场展示一个价值数十亿美元的药物，但他们视而不见（这反过来也创造了机会）。如今情况似乎没多大改变。市场效率极低。散户更愿成为某些被炒作公司的信徒。想想真是疯狂。于是我逐步建仓，最终成本是个位数。2020-21年股价翻了三到四倍（因COVID研究）。但2021年2月后生物科技板块遭遇寒冬。当然，它对COVID无效，IIb期数据的剂量依赖性也不完美。而董事会主席（P. Pouletty）只有一个执念——在IIb期数据后卖掉公司（还不愿自己稀释股份，这让公司和他本人付出巨大代价，最终别无选择），却没有备用计划，同时仍需数亿美元资助III期。从股价看，结果很糟。我抱着从未实现的收购希望一路“死扛”……记得我曾与一位资深知名VC聊过，他对董事会主席颇有微词（委婉说法）……结果证明他是对的！当时我以为数据本身会带来好结果，但后COVID时期印证了他的看法。我甚至想向他推荐这家公司和资产，但终究未开口。股价因融资悬而未决暴跌。

我想强调，如果没有Sofinnova及他们在2021年7月融资中集结的美国投资者联盟，Abivax可能多年停滞（尤其是在当前的长期寒冬中）。这和Verona的故事类似（美国投资者接手有价值的欧洲公司）。董事会和管理层被“重塑”。我仍认为美国IPO时机糟糕——再晚一个月稀释影响会更小。我不相信2023年10月有那么紧急。但承认这不会改变美国投资者的负面看法。我最终只保留了极小仓位（今早在欧洲全卖了，完全披露），远不及曾经持有。所以不，我不会因Abivax致富——尽管它潜力巨大。这正是我沮丧的根源：如此早识别潜力，而昨天股价竟与2018年POC数据公布时相当！

最后，我祝愿这家公司一切顺利，无论是否有我参与。它可能是法国生物科技界二十年来期待的成功故事。但这里也有许多教训：药物研发中偶然性的重要性、如何评估案例、什么真正关键、治理质量、战略可信度、应对危机能力、欧洲市场的低效与机会、没有美国投资者支持就难建大型生物科技公司（欧洲视角）等等……对我个人而言，还有如何更好管理投资。虽然总结满是陈词，但希望能引发思考。