以创始人模式应对癌症/转载
这篇文章这两天在北美生物技术被广泛讨论，其中主人公是一位技术极客也成为公司CEO，也是一位富裕阶级人士。在不幸患病后，以其顽强和极其技术性科学性的战胜了疾病。被热烈讨论的是其中对癌症的严谨的态度和精准检测与疗法的步步逼近直到拯救自己，或许成为未来生物技术发展的方向。/OYang
西德 Sijbrandij （西德·西布兰迪）是一位信息极客。
2021 年 10 月 14 日，他十年前在荷兰阁楼家办公室创办的 GitLab 公司成功上市。GitLab 最初是一款面向软件开发者的开源协作工具。西德 将其转型为一个庞大的应用程序，用于追踪软件开发全生命周期中的每一股信息流。
GitLab 的产品非常出色。各种规模的企业都在使用它。但在商业界，GitLab 可能最出名的还是其他方面：它是世界上最大的完全远程办公公司之一。拥有超过 2500 名员工和 64 亿美元的市值，他们仍然没有设立任何实体办公室。
实现这一点需要采取不同的方法。一个例子是 西德 所指的文化规范，即“极端透明”。考虑一下 GitLab 手册 。如今，这本手册超过 3,000 页，是公司所有信息的中央存储库（使用 GitLab 自己的版本控制系统更新和维护）。它不仅对所有员工开放，还公开托管在万维网上供所有人查看。
西德 开发了一个复杂的信息处理系统（GitLab 独特的运营文化），以扩展一个复杂信息产品的开发（GitLab），该产品用于创建和维护复杂信息产品（软件）。
可以说 西德 非常喜欢信息。但在 2022 年 11 月 18 日，西德 得到了一个几乎没有人希望得到的信息。
他得了癌症。
西德损失巨大。此时，他是一位白手起家的亿万富翁企业家，与相恋25多年的伴侣幸福地生活在一起。突然，从他的上背部生长出的六厘米肿瘤，威胁要终结这一切。
2023年，西德尽职尽责地接受了一种残酷的治疗方案，他事后只能将其描述为“毁灭性的”。他的肿瘤性脊椎骨被手术切除，脊柱被钛合金框架融合。他接受了多轮强烈的放疗和化疗，以至于需要四次输血才能维持生命。
尽管如此，他的癌症在2024年复发。西德说，他得到的医生信息基本上是，“你已经完成了标准治疗，也许某个地方有试验，祝你好运！”但这不能满足西德。他想活下去。
因此，他决定对自己的癌症采取创始人模式。
在过去的两年里，西德 组建了一支真正的突击队，以应对——并在许多情况下创造——他的治疗旅程。
许多元素都与 GitLab 相似。
他治疗体系的最顶层是一个密集的信息收集和记录系统，与 GitLab 手册颇为相似。在一个名为“西德 健康笔记”的巨大 Google 文档中，他和他的团队为每一次医疗互动或与癌症研究员或肿瘤学公司的会面都编写详细的条目。该文档仅 2025 年的部分就已增长到超过 1000 页。
在这个文档中，通过超链接连接到治疗体系中的下一部分，西德 称之为“最大化诊断”。每一项实验室检测、扫描和基因组测序的原始数据都被仔细保存。而且结果很多。“我正在做我能得到的每一项诊断，并且经常做，”他说。
西德治疗方案的最后一部分是他可以接受的实际治疗手段。在用标准治疗方案穷尽所有选择后，他开始创建自己的“治疗阶梯”，包括可能的治疗方法。这个阶梯上的一些阶梯是现有药物，可以根据诊断信息从其他癌症中重新定位使用。其他阶梯则是与研究人员或公司合作，专门为西德设计的个性化疗法。
西德开发了一个复杂的信息管理系统（他的治疗笔记），用于管理复杂的诊断信息流，这些信息指导着复杂信息产品（药物）的使用和创建。
癌症是一种信息疾病。基因组信息的丢失威胁着自我毁灭。它可能已经遇到了西德的对手。
到目前为止，这一治疗方案的成果堪称非凡。西德的癌症已经进入缓解期。他精力充沛，决定创办另一家软件公司，名为 Kilo Code，同时运营一家风险投资基金、一家慈善基金会，并与妻子环游世界。
西德显然是一个非常特殊的人。他对癌症的治疗方法及其结果同样特殊。这个故事的一个简单结论可能是：“哇！一位富有才华的亿万富翁似乎治愈了他的癌症。这对他来说太好了！”
但在我逐渐了解西德后，我清楚地意识到，这个故事比这要复杂得多。
首先，他的故事证明了什么是可能的。
过去，富裕阶层并不总是能获得更好的医疗保健。以英国王室为例，几个世纪以来，他们经历的婴儿死亡率远高于农村地区的普通人。获得更好的医疗保健是一件坏事。 网页链接{ 显著 高于 } 普通人的农村地区。获得更好的医疗保健是一件坏事。
但有时，更好的护理是可用的。一个例子是魔术约翰逊的故事。当他宣布自己在篮球生涯的巅峰时期感染了艾滋病时，人们就像他刚刚告诉全世界他要去死一样哀悼。因为在当时，艾滋病几乎是一种死刑。但通过早期发现、新的突破性治疗以及严格的饮食和健身计划，约翰逊活了下来并且蓬勃发展。他的艾滋病现在已经无法检测到。
这证明了一个早期指标，表明艾滋病的治疗范式得到了极大的改善。虽然他当时可能受益于非凡的护理和医疗资源，但这些治疗方法现在已广泛可用。正如威廉·吉布森著名所说，“未来就在这里，只是分布不均。”
西德的 story 也揭示了限制我们重新想象癌症护理的障碍。
即便拥有非凡的资源和动力，西德 在每一个转折点都面临重大障碍。他仍然难以获取自己的组织样本并进行诊断。在倡导更积极的治疗时，他不得不与一个将希波克拉底誓言“不伤害”等同于“什么都不做”的僵化医疗体系作斗争，在他看来。
但僵化的医疗体系并非唯一的瓶颈。药物发现和开发的结构性挑战也存在。在某些情况下，甚至药物的定义方式也是如此。.
近年来，中国对临床实验药物的态度发生了巨大转变，这现在威胁到美国生物技术行业的未来竞争力。这重新引发了生物技术行业关于测试和批准新实验药物需要哪些证据和标准的辩论。目前成本太高了。
这段对话主要围绕一个科学和监管范式展开，即药物只有一种化学配方供所有符合条件的患者使用。但随着新技术的出现，为个体患者量身定制个性化疗法越来越成为可能。研究人员和患者正推动美国食品药品监督管理局重新考虑其对这类个性化疗法的监管立场。
正如 西德 所言：“获得药物批准的成本高达 10 亿美元。但针对单个人进行个性化治疗的成本仅为 100 万美元。这种差距有史以来从未如此之大，而且还在不断增长，因为新药的研发越来越容易，而三期临床试验的成本却不断攀升。”
药物发现随着时间的推移变得越来越低效，尽管取得了非凡的技术进步。现在，人们面临着巨大的压力来解决这个问题。
鉴于这些强大的利好因素，西德 的故事可能预示着未来的趋势，而不仅仅是一个关于某位亿万富翁医疗好运的有趣人物故事。
这就是我们要在这里探讨的故事。
第一章：“我的工作变成了让自己活下去”
西德一直喜欢建造东西。在特温特大学学习工程物理学和管理科学后，他在 2003 年加入了一家名为 U-Boat Worx 的荷兰小公司，该公司专门制造个人娱乐潜艇。
他紧密合作创始人伯特·豪特曼，后者在成功担任软件企业家后对“私人潜水器”产生了兴趣。虽然赛德热爱工程挑战，但很明显这个行业的增长潜力有限。 所以他开始利用业余时间自学 Ruby 编程语言，并浏览极客新闻.
这个网站给了赛德一个机会，让他接触到了正在大西洋彼岸形成的一些早期互联网和创业文化。保罗·格雷厄姆和他的联合创始人刚刚在马萨诸塞州的剑桥启动了 Y Combinator（YC）。YC 创建了黑客新闻，用于编辑和讨论有关技术和商业的有趣链接和想法。
在担任程序员并创办第一家创业公司后，赛德偶然发现了一个引起他注意的黑客新闻链接。它是一个名为 GitLab 的项目。由乌克兰程序员德米特里·扎波罗日茨发起，GitLab 最初是一个开源应用程序，供程序员使用 Git 版本控制工具协作。.
根据 GitLab 手册，“他住在乌克兰的家创建了 GitLab。那是一个没有自来水的地方，但德米特里认为没有一款出色的协作工具比每天去公共水井取水更大的问题。”
西德对项目感到兴奋，原因有几点。首先，他认为 Ruby 实现非常优美的代码。他还认为，对于代码协作工具的源代码来说，开源是有意义的，这意味着程序员可以一起改进这个工具本身。这与 其他相关应用程序如 GitHub 形成对比，后者的源代码是专有的。
但这个项目只是一个仓库。如果程序员想使用它，他们需要下载源代码并自行托管。西德有了一个想法。他创建了一个托管版本的应用程序，名为 Gitlab.io，以解决这个问题。
那天晚上，他和女友凯伦正在做煎饼当晚餐，他发布了一个链接 ，在 Hacker News 上注册该产品的测试版。做饭时，他偶尔会跑上楼去办公室看看是否有进展。起初，并没有。
然后有一次，他没有下楼回来。凯伦端上做好的煎饼，发现他全神贯注在帖子的评论区。帖子登上了 Hacker News 首页。前三个小时内，超过 150 人注册了早期访问权限。赛德看到了产品与市场契合的第一缕微光。
接着，他给德米特里发了一封邮件，告诉他要开发这个产品。体现了真正的开源精神，德米特里的回复基本上是：“太好了，感谢你这样做！”他什么也没要求。这是一个开源项目。人们可以随意使用。
尽管如此，随着时间的推移，GitLab 逐渐获得了关注，Dmitriy 决定他想全职参与这个项目。西德 抓住了这个机会，并利用他微小初创公司的收益资助了他。最终，Dmitriy 成为了公司的联合创始人和首席技术官。
事情开始变得严肃起来。越来越多的公司注册使用了这个服务，他们不断迭代正确的商业产品来补充开源项目。他们被接纳进入了 2015 年冬季（W15）的 YC 项目。
Dmitriy（左）和 西德（右）终于有机会在山景城一起共度时光，这是在 YC 期间。
在接下来的几年里，GitLab 的发展非常迅速。到 2016 年，该产品已经拥有数百万用户，公司也筹集了 2000 万美元的 B 轮融资。像 IBM、梅西百货、ING、NASA 和 VMware 这样的公司和机构开始为他们的企业客户付费。
冒着陈述显而易见之事的风险，这发生在大流行病使远程工作成为常态之前。在硅谷，投资者的期望是初创公司需要面对面工作。在成长的每一个阶段，西德 都听到这种观点。
但 西德 更倾向于基于实证数据来做这类决策。他想雇佣最优秀的人才。而最优秀的人才并不总是在山谷里。毕竟，他的联合创始人 Dmitriy 仍然住在乌克兰的一个小村庄里。
尽管早期团队的地理分布多样，但他们似乎都能有效协作。事实上，他们正在构建的产品就是为了实现这一点。建立办公室存在感的短期实验似乎并没有影响生产力。因此，他们更倾向于打造最优秀的完全远程文化。
伟大的公司反映了其创始人的偏好。苹果公司前首席布道官盖伊·卡瓦基这样说过：“苹果就是乔布斯拥有了一万种生命。”其中一项重要的偏好是公司如何进行沟通。亚马逊和 Stripe 以其内部写作文化而闻名。英伟达拥有扁平化的组织结构，众多高管直接向杰森汇报。
对于 西德 和早期的 GitLab 团队来说，在大型维基中维护公司信息，就像开源项目通常的结构一样，是自然而然的事情。这成为了 GitLab 手册 ，它使用 GitLab 本身进行编辑和维护。
使用它有简单的规则。如果任何员工对 GitLab 有疑问，他们应该首先查阅手册。如果没有答案，他们需要四处询问以解决问题，然后将所学内容贡献给手册。这是一个协作式、不断更新的文档。多年来，页数——这也是通过程序追踪并分享在手册中——已增长到超过 3,000 页。
随着 GitLab 的发展，他们更倾向于更高的透明度和信息共享。《GitLab Unfiltered》YouTube 频道现已发布超过 13,000 个内部会议视频。代码审查或 GitLab 架构解释等相当平凡的视频都被公开分享。似乎没有哪个信息单元太小而不值得记录和分享。
当世界因新冠疫情被迫转向远程工作时，GitLab 的古怪习惯和流程引起了商界的关注。关于该公司的多份哈佛案例研究被撰写。西德 成为电视节目和播客的常客，讨论如何管理分布式团队。
到 2022 年，西德 已成为一家快速发展的公共软件公司的 CEO。他的净资产超过 10 亿美元，成为远程工作领域广受研究和尊敬的专家。他的长期女友 Karen 已成为他的妻子。一切进展顺利。.
然而有一天，在他进行常规锻炼时，他感到胸部剧痛。这不是他第一次感到这种疼痛，所以他没有太在意。通常情况下，疼痛会消失。但这次情况更糟。两周后，他发现自己凌晨四点仍然醒着，仍然疼痛。他决定去医院急诊。
检查和 X 光检查后，他被送回家。那天上午稍晚，他的医生给他打电话，问道：“你知道如何冥想吗？”由于疼痛，他的血压严重升高。医生担心他可能患有动脉瘤。
回到医院后，有好消息也有坏消息。好消息是他没有动脉瘤。但坏消息是他确实有一个从 T5 椎骨延伸出来的六厘米肿块。
西德 的肿瘤影像。来源：西德
西德 被诊断出患有骨肉瘤，这是一种罕见的骨癌，对于一个健康 的 45 岁的人来说。首要任务是切除癌症。一名外科医生成功切除了癌变的椎骨，并用钛合金框架融合了他的脊柱。
2023 年初，西德 开始接受癌症治疗。来源：西德
随着肿瘤切除，西德 接受了针对其癌症类型的标准治疗方案中的强化版本。他接受了 立体定向体部放射治疗（SBRT）、多轮强化化疗，并增加了 质子束治疗.
影响是残酷的。化疗如此强烈，以至于他需要四次单独的输血。像所有化疗患者一样，他失去了头发。几周里，他几乎无法下床去厕所。“它摧毁了我”，西德 告诉我。
而且这只是暂时的副作用。他的心脏现在灵活性降低，并且他患有贫血。西德 说他现在“变笨了”，指的是全身化疗对他大脑的毒性影响。（我注意到，他的智力相对于大多数人仍然明显处于较高水平。）
在他第一轮治疗中，西德 仅一次偏离了更传统的护理方式。José M. Mejía Oneto 创办了一家名为 Shasqi 的肿瘤学初创公司，并在 2015 年与 西德 同期参加了 YC 计划。早在成为患者之前，西德 就与 José 握手并投资了他的公司。
2020 年，Shasqi 成为首家启动临床试验的 YC 公司。他们正在测试新的化学策略，以使化疗更具针对性。但该试验并非为 西德 的癌症类型设计。在 西德 艰难地接受全身化疗期间，他与 Shasqi 合作，向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了新药临床试验（IND）申请，该试验中他将是唯一患者。申请获得批准后，他得以使用这项技术。
过去两年，常规检查一直显示西德的癌症处于缓解期。但在2024年的一次检查中，影像学检查显示出现了局部复发迹象。癌症又回来了。
西德已经用尽了标准治疗方案。他做过手术，接受过放疗，用过了最激进的化疗，但癌症还是复发。
令西德惊讶的是，他的医疗团队并没有太多其他建议。癌症在治疗中复发并不罕见，这是常态。但在西德程序员的思维里，这并不合理。他想要活下去。
由于他这个年纪被诊断出骨肉瘤的情况很少，他没有符合任何临床试验的纳入标准。西德意识到，如果不采取极端措施，他将会死去。“保持自己活下去成了我自己的工作。此时此刻，没有人会替我做这件事，”他说。
2024 年底，西德从 GitLab 的 CEO 转型为执行董事长， 表示 ，“我想有更多时间专注于我的癌症治疗和健康。”他开始重新调整自己的生活，以便能够“全力以赴”治愈癌症。
几个月前，Paul Graham 曾撰写了一篇有影响力的文章，探讨创始人主导的公司为何如此特别。文章题为《创始人模式》，Graham 反思了伟大创始人往往比雇佣的职业经理更深入地嵌入细节的事实。他写道：“无论创始人模式包含什么，很清楚的是，它将打破 CEO 只通过直接下属与公司接触的原则。”许多关键决策隐藏在那种抽象层次之下。
西德 正在以创始人模式领导 GitLab，而在癌症治疗上则以经理模式进行。是时候在为时已晚之前改变这种模式了。
第二章：“我会和任何人交谈，我会去任何地方，我随时都在”
程序员和肿瘤学家使用重叠的术语。基于患者生物标志物的治疗方案决策树被称为算法。
这些算法通常用流程图来描述。以下是食管癌和胃癌当前标准治疗方案的示例。
来源： 2025 年如何治疗上消化道癌症 - 治疗算法 OncBrothers
根据医生通过扫描或其他诊断手段确定的临床分期（如 cT1、cT2）以及病理学家通过组织检查确定的病理分期（如 pT1、pT2），会采用不同的治疗方案组合。如果癌症进展或转移，更复杂的生物标志物可以指导更复杂的治疗。
来源： 2025 年如何治疗上消化道癌症 - 治疗算法 OncBrothers
西德已经用完了治疗骨肉瘤的算法。他从最基本的原则出发思考这个问题，他知道需要更先进的诊断技术来决定下一步该怎么做。他还需要根据这些信息寻找或开发新的疗法。
他为下一阶段的治疗制定了一些原则：
最大化诊断。 目标很简单：尽可能多地使用所有可用的诊断方法。就像 GitLab 的运营文化一样，没有哪个信息单位是小到不值得记录的。
制定 10 种以上的个性化治疗方案。 由于没有更多的治疗方法可用，西德加大了与公司和学术研究人员的合作，根据他对癌症的了解来定制新药。
并行治疗，而非串行治疗。通常，单一疗法会持续使用，直到明确需要改变策略。相反，西德 旨在更快地迭代，快速测试多种治疗假设，并通过诊断经验性地测量反应，“而不是等待我的癌症进展。”
每个原则都与肿瘤学家通常的治疗方法截然不同。因此，他开始组建一个愿意与他一起进行这项实验的团队。他新团队的首要支柱包括私人专属护理实践和服务——例如 Private Medical、Private Health Management 和 Pathfinder Oncology——这些可以帮助他扩大规模并管理他的诊断方案。
西德 的新诊断套件可以分为五个主要类别。
西德 最大诊断方案的五个支柱。来源：西德
每项尖端基因组工具都已部署。
他使用由 10x Genomics 开发的单细胞测序仪器，来测量可能被治疗靶向的基因的细胞类型特异性表达。这项技术还可以确定浸润在他肿瘤中的 T 细胞的精确 T 细胞受体（TCRs），可能使免疫治疗高度精准化。
这与他进行的“批量”DNA 和 RNA 测序相辅相成，后者通过测量他的癌细胞集合来评估肿瘤更广泛的突变景观。.
但这并非测序的终点。他常规使用来自多家供应商的最小残留病（MRD）检测，这些检测扫描肿瘤 DNA 的微量，这些 DNA 可能最终出现在血液中。这些检测的敏感性和特异性各不相同，但可以作为疾病复发的早期信号，特别是当多次检测多次呈阳性时。
另一个更具实验性的工具是使用实验室中潜在的药物反应建模的检测。西德 已与多个正在开发不同类器官系统的学术实验室开展合作。他甚至已经开始使用自己的癌细胞制作类器官。
最后一个主要支柱是使用病理染色来确认肿瘤组织样本中最有希望的基因组假设。与组织样本相比，血液样本的采集要容易得多，而组织样本是一种更有限的资源。因此，这一步骤进行得较少，并且需要更加谨慎。
随着 西德 开始探索这条道路，他与 Jacob Stern 重新建立了联系。两人之前通过 José 在 Shasqi 相识，但现在他们共同痴迷于单细胞测序。西德 是 10x Genomics 的个人重度用户，而 Jacob 则是该公司的总监。
当雅各布听说赛德正在使用他们的单细胞技术时，他邀请他到 10x 公司进行访问并发表演讲。在雅各布帮助准备演讲的过程中，赛德向他展示了他的健康记录。雅各布感到非常震惊。“我意识到这个人生活在三十年后的未来，”雅各布说。这是他见过最令人兴奋的 10x 技术应用。赛德正在将“ 掌握生物学以促进人类健康 ”这一使命变为现实。
西德招募雅各布全职加入，实际上成为他医疗团队的 CEO。雅各布现在负责协调西德复杂的诊断和治疗计划。他与医院和医生联络。他的日程安排剩余时间都是与研究人员和初创公司创始人的会议。为了找到可能导出新治疗方法的信息，他们不放过任何线索。
2025年，西德和雅各布行动速度异常快。在由私人医疗服务、临床咨询委员会和科学咨询委员会组成的团队支持下，西德的治疗方案从零扩展到数十种。
由于 所有这些活动，很难了解实际决策 看起来像什么。但聚焦于一点，一项诊断发现帮助认证了一个治疗决策，产生了特别显著的影响。
专家级计算生物学家在分析 西德 的单细胞数据时，发现了一个重要现象：与健康细胞相比，许多差异表达程度最高的基因是成纤维细胞的经典标记物。
西德 的单细胞数据聚类图与公开可用的细胞图谱合并。西德 的推定肿瘤细胞可以直观地分离，如图中围绕聚类 29 的黑色方框所示。数据显示这些细胞过表达 KERA、LUM、EPYC 和 FAP，这些都是成纤维细胞的标记物。来源：西德
成纤维细胞在健康组织中广泛分布，并在伤口愈合中发挥关键作用。但肿瘤可以扭曲伤口愈合途径以获取质量，并在肿瘤微环境中构建保护性基质，如同一个永不愈合的伤口。西德 的癌症似乎学会了这种技巧。
与此同时，德国的一家管家式医疗服务机构推出了一种针对 FAP（成纤维细胞相关基因之一，已被证实会上调）的实验性疗法。很快，西德 便启程前往德国。正如 西德 所说：“我会与任何人交谈，我会去任何地方，并且我随时都能到达。”
德国正在开发的实验性治疗方法是一种放射性配体疗法。这些药物由两部分组成。第一部分是一种称为配体的靶向化合物。配体上连接了一种放射性同位素，这是一种不稳定的原子，会发生衰变并释放辐射。目标是让配体精确地将这种微小的核弹递送到癌细胞，从而触发它们的死亡。
放射治疗的一个关键特征是靶向配体可用作诊断和治疗工具，这也是它有时被称为“治疗诊断”（theranostic）的原因。首先，配体可以引导“冷”同位素用于成像。西德 的肿瘤亮了起来。结合单细胞分析，局部成像反应让 西德 对继续治疗充满信心。
西德 的肿瘤图像。诊断成像有效载荷以黄色显示。来源：西德
接下来是“热”有效载荷。在 西德 的案例中，这是镥-177（Lu-177），也是首批突破性放射治疗药物 Pluvicto 中使用的同一“弹头”。西德 服用了药物，然后隔离了两天。他得到了一个小型手持监测器来跟踪他的放射性水平。治疗后的两周内，他的尿液也被仔细收集并丢弃，因为他的身体正在排出同位素。
西德 在德国接受实验性放射治疗。来源：西德
虽然放射治疗听起来很极端，但 西德 发现它比化疗更能忍受。这两种治疗体验天差地别。放射治疗并没有扩散到他的整个身体造成破坏，而是主要集中在他肿瘤的位置。解除隔离后，西德 忙着计划一场品酒会来庆祝。
在接下来的几个月里，确实有很多值得庆祝的事情。放射治疗起了作用。西德 的肿瘤缩小到足以再次进行手术。
西德 手术前后癌症的图片，显示了从右到左的进展。最左侧的图片是在手术切除后拍摄的。来源：西德
利用手术中获取的新组织，他们重新分析了肿瘤内的免疫细胞。这是评估 西德 同时服用的免疫治疗药物反应的机会。
结果令人瞩目。
一项测量指标是浸润细胞中有多少比例是 T 细胞。这些细胞是适应性免疫系统的关键成员，能够学会识别持续存在的威胁并建立免疫记忆 。大多数免疫疗法——包括 西德 所接受的免疫检查点抑制剂 ——都是通过增强抗癌 T 细胞反应来起作用的。
当 西德 的癌症复发时，单细胞测序测量的浸润免疫细胞中只有 19%是 T 细胞。在放疗后的手术后，测量的细胞中有 89%是 T 细胞。似乎免疫检查点抑制剂、一种新抗原肽疫苗、一种溶瘤病毒以及放疗本身，已经将 西德 的抗癌免疫反应推向了超速状态。
现在 西德 和他的医疗团队正在玩一场不同的游戏。就像 Magic Johnson 的艾滋病一样，西德 的癌症已经无法检测到。但秉持“保持警惕”的宗旨，即使检测结果为阴性，他们仍在继续完善基础设施。
西德 的下一阶段治疗是一种基于 mRNA 的个性化新抗原疫苗，旨在维持他们已经激发的免疫反应。当然，这种治疗将与深入的每月血液检查相结合，以评估其影响。
西德 的新抗原疫苗流程，包括密集的每月血液检查。来源：西德
作为备用计划的备用方案，他们还在与顶尖学术机构合作开发个性化细胞疗法。基于更多的诊断数据，计划为这些细胞配备尖端的遗传逻辑门，这些逻辑门在接收到多个信号而不是一个信号时才会触发细胞杀伤——这是肿瘤学与计算机科学融合的另一个例子。但目标是在他们可以预防复发的情况下，避免需要这些“核选项”。
西德 根据其疾病状态可能的治疗“治疗阶梯”。来源：西德
这一切都堪称非凡。“西德 的情况非常独特，”雅各布说。世界上很少有人拥有足够的资源或精明才智来完成哪怕一小部分这样的壮举。西德 还明确表示，他宁愿死于治疗而非疾病，这是一种激进而个人的立场。
但像这样极端的案例往往带有未来的残留——尤其是在技术方面。以计算机革命为例。第一代计算机体积庞大，占据整个房间。它们只对少数能够操作的专家阶层开放。而现在，我们口袋里的计算能力远超 NASA 工程师在登月时所能接触到的资源。
西德 的案例揭示了前沿癌症疗法的力量。未来的癌症治疗旅程是否有可能更像 西德 的经历？如果是这样，当前有哪些瓶颈可能会阻碍这种转变？
第三章：“我是突破墙壁的酷儿幸运儿”
赛德和雅各布都是技术专家。他们不禁思考如何将赛德经历中的经验规模化。这源于他们的本性。
我第一次遇见雅各布时，我们一起散步。沿着旧金山东海岸的 embarcadero 大道漫步，我们谈论了赛德的案例。我问他认为其中有多少是可以重复的。他给我讲了一个故事。
在雅各布加入 10x 之前，他在职业生涯早期曾在 Palantir 工作过。尽管 Palantir 的市值接近 5000 亿美元，但很少有人真正了解这家公司 实际 做什么 。在文章 Palantir 实际上做什么？ 中，卡罗琳·哈金斯认为这可能是因为“与需要向普通用户清晰解释产品的消费类初创公司不同，Palantir 的主要客户是庞大的政府机构和财富 500 强公司。”
Palantir 为这些极其复杂的组织构建软件基础设施。其中很大一部分工作在于弄清楚这些组织的需求。一旦解决方案被设计出来，就需要进行安装。为了使这两个步骤都更加便捷，Palantir 开创了一个名为“前部署软件工程师（FDSE）”的角色，该角色嵌入到组织内部。
FDSE 们学习问题的本质，并尽快安装第一个解决方案。随着时间的推移，该解决方案可以被优化、自动化和扩展。Palantir 的许多功能都源于“部署”过程中的经验教训。雅各布向我讲述了这一理念。首先，了解问题。其次，解决问题。最后，巩固解决方案并扩大其规模。
同样，西德和雅各布以及整个团队积累了丰富的 firsthand 经验，帮助他们在美国医疗保健系统的巨兽中导航。他们现在对该领域有了清晰的了解。为了解决西德的问题，他们不得不制定许多初步的解决方案。在未来，这些解决方案可以被扩展。
要理解如何扩展一种截然不同的肿瘤学方法，值得审视他们在实际操作中遇到的问题。
首先，肿瘤学家及其雇佣的医院不习惯患者进入“失控模式”。他们习惯于“管理者模式”，在这种模式下，患者将责任和自主权委托给医生。肿瘤学家决定订购哪些检查以及实施何种治疗。偏离标准路径会遭到抵制。
考虑诊断问题。西德 的“最大化诊断”策略不寻常。实现这种理念需要与标准临床实践有两个重大差异。
首先，一些更复杂的检测需要使用冷冻保存的组织样本。通常，医院仅收集福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本，这些样本有助于常规病理报告，但会破坏组织内的绝大部分核酸信息。其次，西德 希望获取这些组织样本，以便生成数据并存储。
西德 和他的团队对完成这两项任务的难度感到震惊。
病理科更倾向于执行标准流程。冷冻保存并非标准操作。适应这种新颖性和风险。如果他们犯了错误呢？他们会承担责任吗？
医院非常熟悉样本收集和检测流程。但他们远不习惯收集组织样本并将其交给患者。在许多情况下，根本没有相应的流程。再次，这样做会带来什么责任问题？
西德描述了“每家医院都面临的难以置信的斗争”，以获取他自己的组织。这样做需要“前线的组织提取者”，他们需要周旋于医院官僚体系，并且不达目的不罢休，直到获得批准和转移。获取和移动历史样本仍然是一个巨大的挑战。
收集基因组数据又是一项挑战。在 2003 年人类基因组计划完成后，基因组技术经历了比摩尔定律更为剧烈的成本降低。原本需要数十亿美元才能完成的工作，现在不到 1000 美元就能实现。然而，全基因组测序尚未成为肿瘤学（一种基因组疾病）标准护理的一部分。
雅各布将其描述为“令人震惊地困难”来获取超出标准报告的测序数据。对于研究实验室，像 Plasmidsaurus 这样的公司提供隔夜质粒测序服务。但在临床环境中使用此类服务需要跨越重重障碍和简化繁琐程序。
这部分或许有充分的理由。我们担心测序能力已经超越了我们对结果信息的理解能力。即使我们能够理解，也不清楚是否会有可行的治疗决策。更务实的是，待在我们可以看见的地方——使用最被广泛理解的疗法。
但想象一下，要向信息最大化者 西德 搞定这个论点。他显然想要信息。就像 GitLab 手册一样，他期望如果还没有答案，他们可以自己研究并撰写。
当思考这个问题时，一系列自然的问题随之而来。肿瘤学手册为何如此空旷？难道基因组革命不应该催生出一场新的治疗方案大爆发吗？为什么测量已经远远超过了治疗？正如 Ruxandra Teslo 所问，为什么生物学家还没有治愈癌症？
部分答案在于癌症是一种极其复杂的疾病。癌症并非静止的目标。它们可以进化以躲避最有前景的治疗方法。
但在他的护理经历之后，西德 加入了日益增长的一群人，他们开始质疑生物制药创新的效率——或者缺乏效率。正如我经常引用的那样，2012 年，Jack Scannell 和他的同事观察到，“自 1950 年以来，每花 10 亿美元研发费用批准的新药数量大约每 9 年减少一半，按通货膨胀调整后下降了约 80 倍。”
这一现象如今被广泛称为“Eroom 定律 ”，它描绘了一幅颠倒的图景：生物技术革命呈指数级增长，而药物创新的效率却呈指数级下降 。
斯卡纳尔和许多其他人曾试图阐明其原因。
制药商需要与之前所有的作品进行竞争，就像文学一样。而且，他们所处的监管环境要差得多。Eroom 定律的作者们写道，“该行业每项真实或感知到的罪行，或真正的药物不幸，都会导致监管扳机的收紧，而扳机很少被放松，即使看起来这可以在不造成重大药物安全风险的情况下实现。”
但让我们暂时搁置对原因的讨论。事实上，开发新药的成本已经变得极其昂贵——尤其是肿瘤学领域。最近的一项分析估计，在2017年至2020年间，开发一种新的肿瘤学药物的平均成本为44亿美元。.
这扭曲了制药公司的激励机制。人们需要看到一条通往天文数字般的年销售额的道路——价值数十亿美元——才能证明这种研发支出的合理性。任何低于重磅炸弹级成功的成果都无法带来实质性的改变。
实际上这意味着，“产生证据的成本太高，以至于我们几乎不产生证据”，西德 这样说道。西德 的团队多次发现有希望的实验药物，不得不从濒临破产的公司手中拯救回来。对于一名患者来说，可能意味着生与死的药物，却可能因为对其更广泛市场潜力的财务估计不足而遭到丢弃。
很难反驳这种逻辑。在稀缺的范式下，我们应该利用资源来推进最有机会帮助最多人的资产。但也许还有另一种方式。
如果我们能够扩大为特定患者量身定制的药物的开发规模，会怎样？
在这个范式下，需要考虑两大类方法。
第一种是药物再利用。西德 已经通过这种方法取得了很大成功。在最大诊断的指导下，西德 的团队已经确定了几种正在为其他癌症适应症开发的药物，这些药物似乎也可能改善他的疾病。而且，已经存在非常灵活的监管途径来适应这种情况。
到目前为止，通过使用患者个体化扩展访问 - 新药临床试验申请（IND），即 3926 表格 ，西德 已经获得了五种实验性药物，否则他无法参加临床试验。在每一步中，FDA 都在 48 小时内接受了他的申请。"FDA 想让我活下去"，西德 说。
令人惊讶的是，医院机构审查委员会（IRB）的流程比美国食品药品监督管理局（FDA）更为复杂。西德 将其描述为一种“vetocracy”，即委员会中任何一名成员都可以基于任何微小疑虑阻止治疗方案。大型医院系统由于担心遵守程序和避免责任，对任何风险威胁都有强烈的组织抗体。尽管如此，西德 发现药物再利用是他武器库中的有力工具。
除了药物再利用，还有基于对疾病分子理解的从零开始设计药物的愿景。这通常被称为个性化医疗。到目前为止，西德 已与学术研究小组和初创公司合作，启动了多项新实验药物的开发。
但还有其他例子可以预见更具可扩展性的个性化医疗路径。一个例子是 CRISPR 在遗传疾病中的个性化应用。2024 年 6 月，我撰写了关于 Fyodor Urnov 热情倡导的愿景，即利用 CRISPR 的固有可编程性为患者设计定制疗法。在科学和临床进步的同时，美国食品药品监督管理局（FDA）提出了一个新的监管框架，以更灵活地适应这种可编程平台技术。
2025 年 5 月，这一切以令人瞩目的方式汇聚在一起。费城一名患有罕见代谢疾病的男婴接受了有史以来首次个性化 CRISPR 疗法。被称为“婴儿 KJ”的他迅速走红，他的故事被各大新闻媒体争相报道。为此，美国食品药品监督管理局（FDA）的领导层提出了一个新的“合理机制途径”，以使更多像 KJ 所接受的疗法得以实现。
肿瘤学正在经历一场类似的复兴。CAR-T 疗法，作为数十年来癌症治疗领域最大的突破之一，并非具有普遍定义的化学结构或生物序列的药物。相反，它是一种通过基因工程改造患者自身免疫细胞，使其成为寻找癌症的哨兵的流程。这也需要监管的灵活性。
同样地，西德将要接受的个性化新抗原疫苗是定制化分子药物的另一个突出例子。让我们考虑这种疗法的流程，我之前已经写过关于这个话题。.
患者的癌症被测序。这些数据被输入到具有复杂机器学习算法的生物信息学管道中，以预测疫苗中应使用哪些抗原。然后，这些设计在个性化批次中物理实现，并包装到脂质纳米颗粒中——就像婴儿 KJ 接受的药物类型一样。
2023 年 12 月， Moderna 发表了令人难以置信的临床结果，显示他们的这种流程版本，与免疫检查点抑制剂结合使用，将黑色素瘤患者的癌症复发或死亡风险降低了近一半。
虽然这些成果令人瞩目，但仍有巨大的改进空间。这些疗法与早期计算机类似，仍然过于昂贵且缓慢，难以广泛推广。而且，它们目前仍无法实现 CAR-T 疗法已经反复取得的那些完整响应。
十年 ，我们合作的公司 Amplify 正在推进此事。尽管他们目前仍处于保密阶段，但创始人 Devin Scannell 和 Brian Naughton 提出的长期愿景是实现“可编程放疗”。该理念是利用疫苗开发者开创的许多工具，使像 西德 在德国接受的定制放疗变得更加普遍。如果他们成功，并且该过程如我们所期望的那样有效，那么这是我愿意为我的任何家庭成员选择的疗法。
拉远镜头，所有这些新的个性化平台技术代表了一次重大转变。记住：对于癌症患者收集丰富的基因组数据的一个真正问题是，我们将无法用它做任何事。现在，人们正在开发方法来形成闭环。平台技术正在被开发出来，以摄入这种类型的信息，并输出定制药物。
西德 最大的问题之一是他试图抓住一个尚未完全实现的未来。或者，正如他喜欢说的，“我是突破墙壁的酷爱曼。”
分析他的数据需要雇佣拥有研究生学位的计算生物学家。重新利用药物需要与 FDA 和医院 IRB 进行互动。开发个性化疗法需要关注制造过程中的每一个细节。没有他的资源和团队，他不可能完成任何这些事情。
但让我们想象一下，在十年或二十年后，以规模化的形式，这会是什么样子。
个人在消费者癌症诊断测试中发现异常，这些测试由众多提供商之一，如 Prenuvo 或 Function Health 提供。他们决定注册一个消费者肿瘤学综合服务平台，该平台对初步检查收费 1,499 美元。
一旦他们完成注册，并将组织样本转移到其个人生物银行，肿瘤学服务就会启动一些人工智能代理。在处理个人的全部病史后，诊断代理会订购一些额外的测试。测试结果返回后，生物信息学代理会在数小时内生成相当于博士水平的分析报告，并将核心细节提炼成一份简洁的五页报告。
此时，该患者胰腺内确实存在一小肿瘤。但尚处于早期阶段，无需手术。根据其肿瘤微环境的具体情况以及存在的确切抗原，药物猎手代理选择了免疫检查点抑制剂（现已成为通用名，价格低于 1000 美元）和现成癌症疫苗来激活免疫系统。超级充电的 T 细胞会猎杀任何从胰腺游离开的癌细胞并将其杀死。
从未使用化疗。采用定制放疗来摧毁实体肿瘤。当然，在癌症杀伤性武器交付之前，会使用影像学手段确认安全性和肿瘤靶向性。
从治疗到康复的总费用为 17.5 万美元。其中一部分由他们自主医疗支出资金池支付。剩余部分由他们的健康保险公司承担——相对于之前治疗胰腺癌患者的~25 万美元的平均费用，保险公司很高兴能节省相当一部分费用。每个人都赢了。
让我们明确几点。
首先，尽管我最初是一名癌症研究员，但我并不是一名受过培训的肿瘤学家。西德 也不是。因此，这一切都不应被视为医疗建议。
例如，西德 选择同时以较低剂量测试多种药物是一个个人决定。虽然他认为这大大减少了任何一种药物的副作用，但这并不是目前肿瘤学家提供护理的方式。对他的所有诊断测试也是如此。
这也是 并非 一个关于医生或制药公司暗地里隐藏癌症秘密疗法的复杂阴谋。现实远比这复杂得多。
这是一个案例研究。就像商学院教授们致力于研究 GitLab 时 西德 建立的运营实践一样，我们也应该研究他在非凡的护理旅程中实施的个性化方案。
西德 的故事让我产生了威廉·吉布森那句我们之前考虑过的名言的直观感受：“未来就在这里，只是分布不均。”
被广泛认为是赛博朋克类型的奠基人，吉布森是当今最富有创造力和影响力的科幻小说作家之一。他的作品有时读起来像是对这一核心思想的详细考察。吉布森的赛博朋克城市是令人迷失方向的地貌，人们在破旧的公共住房中生活，同时使用尖端的虚拟现实头戴设备。即使是科幻太空栖息地也包含充满古代遗物的房间。
未来总是笨拙地从过去中爬出来。
这就是美国医疗保健 感觉 的样子。我通过湾区一家大型健康维护组织（HMO）获得自己的医疗服务。这个破旧的网上门户经常出现故障，导致无法预约或访问我的病历。
但当我接受服务时，护理通常非常出色。我和妻子正在期待我们的第一个孩子，我们已经用未来派的成像技术以惊人的细节看到了他/她，这项技术现在已经变得非常常规。这次经历尤其超现实，因为机器被操作在充满图表和家具的小房间里，这些房间看起来就像从我母亲去看产检的时候起就没有改变过。
西德 的故事是这个最极端的例子。他生活在未来。他接受治疗中使用的许多技术代表了医学科学的尖端。但要在我们现有的复杂系统中获得这些技术，需要巨大的努力和坚持。
而这就是现状。肿瘤学家希望治愈他们的病人。研究人员和公司正在在发明帮助他们的工具方面取得重大进展。而监管者希望实施与创新同步的指南和途径。
挑战在于协调所有这些进步的矢量以实现大规模的结构性变革。这感觉就像每个生物医学突破都被一个黑洞吸收，使其对任何进步指标都变得不可见。我们已经习惯了肿瘤学临床进展的衡量标准以月为单位而不是年——更不用说一生了。
也许 西德 的故事最大的教训是，要对未来充满希望，因为未来实际上比有时感觉的更近事情以一种意想不到的方式逐渐发生，然后突然发生。
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