#药闻简讯# 2026年2月23日 $迈威生物-U(SH688062)$ 美国子公司发表论文：配体模拟抗TREM2激动剂抗体能提升可溶性TREM2，并改善阿尔茨海默病和多发性硬化症小鼠模型中的病理情况 （PMID： 41731491 DOI： 10.1186/s12974-026-03733-2）

背景： 在髓系细胞-2（TREM2）上表达的触发受体促进神经退行性疾病中的疾病相关小胶质细胞（DAM）和吞噬作用。传统的抗TREM2激动剂抗体阻断受体脱落，降低可溶性TREM2（sTREM2），导致结果参差不齐。我们开发了03O05，一种配体模拟抗TREM2激动剂抗体，能激活TREM2，同时保持生理脱落。

方法： 结合表位和交叉反应性通过生物层干涉测量（BLI）和表位定位/诱变定义。功能活性通过活化T细胞荧光素酶报告因子（NFAT-荧光素酶）、体内DAP12磷酸化及小胶质细胞吞噬进行评估。通过ELISA评估了野生型（WT）、人类TREM2敲入和5xFAD小鼠对sTREM2水平的体内影响。在5xFAD模型中评估了淀粉样蛋白β（Aβ）斑块清除率、小胶质细胞状态和神经元健康。在铜环酶模型中评估了再髓鞘化和小胶质状态。

结果： 抗TREM2抗体03O05在免疫球蛋白样结构域内结合构象表位（M41-W44，L89），该结构位于切割位点远端，激活体外和体内的TREM2信号传导，并增强吞噬作用。03O05的单剂量处理增加了WT和人类TREM2敲入小鼠血清和脑部中的sTREM2。在5xFAD小鼠中，慢性03O05治疗提高了血清和脑sTREM2，促进丝状Aβ斑块清除，减少了小胶质细胞增生，同时增强了小胶质细胞吞噬作用，并改善了神经元营养不良。在铜环模型中，03O05通过在恢复过程中减少降解的髓鞘碱性蛋白（MBP）来增强小胶质细胞吞噬并促进再髓鞘化。

结论： 与柄结合抗TREM2激动剂抗体不同，03O05保留外质域脱落，导致受体短暂激活和sTREM2水平升高。该方法促进神经保护性小胶质细胞表型，同时不引发神经炎症，减少淀粉样蛋白病理和神经元营养不良，并支持多发性硬化症（MS）中的再髓鞘化。这些发现表明，允许脱落的TREM2激动在神经退行性疾病中具有治疗潜力。

迈威在阿尔茨海默病领域的研究和布局，包括PET 示踪剂，比肩大厂。

供参考