触及Break-Even，乐普生物爆发期将至
2025是创新药“大年”，至8月20日收盘，中证香港创新药指数年内上涨107.12%！
我惊喜地发现，中证香港创新药指数涨幅TOP 5的成分股中，有3只是我的持仓。其中经常给大家科普的乐普生物以244.66%的涨幅排在该指数37个成分股的第三位。
$乐普生物-B(02157)$ 属于经营脚踏实地，技术、管线壁垒均较强的企业。或许乐普生物在财经论坛的热度不及一些明星药企，但“是金子总会发光的”，今年终于轮到乐普生物市值、业绩双兑现！
上半年乐普生物实现营业收入4.66亿元，同比增长3.5倍；净利润2930万元，较去年同期1.97亿元亏损大幅扭亏。
（乐普生物财报）
这是乐普生物2022年上市以来首度半年盈利，触及Break-Even确实有理由让市场看多。乐普生物正步入商业化成熟期，自研+BD的“飞轮效应”将推动乐普生物芝麻开花节节高！
01 年内达成重磅BD，普特利单抗销售成绩凸显销售团队实力
近几年，多家药企通过BD的方式回笼了现金流，增厚了利润。去年底之前，乐普生物只有CMG901授权给阿斯利康这一个BD，市场对于乐普生物新BD的期待较高。
1月份，乐普生物将MRG007全球权益（大中华区除外）许可给ArriVent ，获得4700万美元首付款及近期里程碑付款，最多11.6亿元的里程碑。MRG007首付款收入已确认，BD既是现金流的 “补充器”，也是利润的 “贡献者”，亦是研发实力的“强背书”。
产品销售方面，虽然乐普生物目前只有普特利单抗商业化，但销售成绩足够亮眼。2024年，普特利单抗卖出了3亿元，同比增长196%。纵观去年国内创新药销售成绩，普特利单抗收入增速也是数一数二的。要知道普特利单抗未主动寻求进入医保，只凭借各地挂网以及自有销售渠道开拓便取得了这样的成绩，说明乐普生物销售团队相当能打。普特利单抗商业化全流程的顺利落地，为后续 ADC 分子的持续获批、落地及商业化启动打下了坚实基础。
今年上半年，普特利单抗销售收入再同比增长58.8%至1.51亿，销售成绩持续超预期。
（乐普生物财报）
因乐普生物大额BD确认、普特利单抗销售收入增加，公司经营现金流也历史首度转正来到4670万元。
02 MRG003年底前后获批，乐普生物即将进入商业化成熟期
（2025年CSCO）
CSCO推荐的一线鼻咽癌治疗方案是单抗联合化疗。特瑞普利单抗联合吉西他滨+顺铂治疗一线复发/转移性晚期鼻咽癌患者mPFS 21.4个月。但对于后线鼻咽癌患者而言，单药化疗仍然是CSCO指南的常规推荐，其治疗策略主要是选择在一线治疗中未使用过的化疗药物（卡培他滨/多西他赛/吉西他滨，证据等级2A）。
2025年ASCO上，乐普生物披露了MRG003注册性临床试验数据，在既往至少二线系统化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的鼻咽癌患者中在受试者中位治疗线数为三线的情况下，经盲态独立中心评估的MRG003组的ORR为30.2%，是化疗组（11.5%）的近三倍，中位PFS获益翻倍（5.82个月 vs. 2.83个月），中位OS显示出趋势（17.08个月vs. 11.99个月），显示出明确的获益趋势，安全性表现亦可控。
乐普生物还重点布局了普特利单抗+MGR003的联合疗法，展现出前所未有的治疗潜力，以期患者预后、公司商业化两方面1+1＞2的效果。
2024年ESMO Asia大会上公布的普特利单抗联合MRG003治疗复发性或转移性鼻咽癌的最新临床数据显示，在30二期临床可评估患者中，29例（96.7%）为PD-(L)1抗体治疗后进展的患者，2例患者达到CR，18例患者达到PR，8例患者达到SD，确认的ORR为66.7%，DCR为93.3%。mPFS和DoR数据尚未成熟，6个月PFS率为76.2%，6个月DoR率为83.3%。安全性方面，大部分是1-2级不良反应。普特利单抗联合MGR003未来有望成为一线鼻咽癌治疗“金标准”。目前该联合疗法已完成II期入组，III期临床已启动，后续II期更新的研究数据将于今年ESMO大会上公布。
在国内，MRG003单药治疗头颈鳞癌适应症也已进展至III期临床，与普特利单抗联用一线治疗头颈鳞癌的II期临床也正在开展中。MRG003联合普特利单抗对比单药治疗局部晚期头颈部鳞状细胞癌的II期临床试验申请已获欧洲药品管理局批准。
MRG003已进入NDA最后审核流程，会是国内首个获批的EGFR ADC 。
我国鼻咽癌患者主要集中于华南的两广、两湖以及福建一带，乐普生物可轻易覆盖绝大部分患者人群。参照普特利单抗销售数据，MRG003上市后有望快速放量。2022年我国鼻咽癌新发患者5.1万例，死亡2.8万例。假设我国二线及以上鼻咽癌存量患者超过10万人，平均每年新发鼻咽癌患者6万，按5年生存率80%计算，一线鼻咽癌患者潜在用药人数24万，一、二线鼻咽癌现存总人数约35万。鼻咽癌中EGFR阳性率接近80%，潜在约28万人可接受MRG003治疗。假如MRG003年费十几万，MRG003渗透率10%，该药理论销售峰值高达40亿，鼻咽癌适应症销售峰值将超过15亿。
03 MRG004A、CG0070有望接力，乐普生物管线接续性强
除去MRG003及其联合疗法，乐普生物进展较快的管线是MRG004A和CG0070，这两个分子也均获得CDE授予的BTD。
（一）MRG004A。
胰腺癌手术局限性大，5年生存率仅有12%，中位生存时间也仅10-12个月。因此胰腺癌素有“癌王”称号。
复发/转移性胰腺癌一、二线治疗方案为化疗/联合化疗，免疫治疗的效果十分有限。在胰腺癌治疗领域，ADC被寄予厚望。
乐普生物MRG004A采用自Synaffix引进的GlycoConnect定点偶联技术和HydraSpace极性间隔技术。具有与TF靶点亲和力高、降低出血风险的优势。
2024年ASCO上，乐普生物披露的MRG004A治疗胰腺癌的临床数据显示，在中位治疗线数为3线，接受MRG004A治疗的12名胰腺癌可评估患者中，ORR 33.3%，DCR 83.3%。在5例TF高表达（TF≥50%）且治疗线数2线以内的亚组中，ORR 80%，DCR 100%。接受MRG004A治疗的患者只有7.9%曾出现严重不良事件，3-4级治疗相关不良反应的发生率 25%。MRG004A本月获CDE突破性疗法认定并进入III期临床。
全球在研ADC中，致力攻克胰腺癌的不在少数。不过其中多数试验止步于I期/II期。如TAK-264（MLN0264）在一项涉及43例胰腺癌患者的临床试验中，ORR只有3%，有36名患者因疾病进展而停止试验。目前国内获批胰腺癌适应症的药物极少，若MRG004A能够成功突围III期临床，商业化前景将十分可观。
TF靶点在宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌等癌种中阳性率均较高，MRG004A具备广泛适应症能力，未来通过联合方式探索治疗更多癌种的可能性，市场潜力、BD潜力均较大。
（二）CG0070。
CG0070是CG Oncology开发的一款溶瘤病毒。乐普生物在2019年获得了该药在大中华地区的全部权益。
《膀胱癌早诊早治专家共识（2024年版）》指出，2022年我国新发膀胱癌或有9.29万例，约75%为非肌浸润性膀胱癌，其中半数卡介苗灌注治疗无应答。采用卡介苗灌注治疗的不良反应发生率较高、患者依从性较差。
治疗NMIBC 的Adstiladrin去年1月在美获批上市。不过Adstiladrin III期临床数据显示，Adstiladrin首次给药3个月的完全缓解率为53.4%，中位缓解时间9.7个月；接受Adstiladrin治疗的患者有11%发生严重不良反应，1.9%的患者因不良反应永久停药，34%的患者因不良反应而减少剂量。溶瘤病毒在治疗非肌浸润性膀胱癌有效性、安全性均有较大提升空间。
（2025年美国泌尿外科学会年会）
在今年美国泌尿外科学会年会上，CG Oncology披露Cretostimogene（国内CG0070）2年期随访的最新数据显示，在患者年龄偏大、高危患者较多的基线下，CG0070任何时间CR率75.5%，12个月CR率50.7%，24个月CR率42.3%。24个月时97.3%的患者未进展至MIBC，响应患者中的91.3%避免了根治性膀胱切除术。
（2025年美国泌尿外科学会年会）
Cretostimogene 24个月持续响应率58.3%，mDoR未达到但已超过28个月，为该适应症药物的最佳表现。更为关键的是无3级以上的不良反应事件。
1月14日，CG0070针对卡介苗无应答的高危非肌层浸润性膀胱癌伴原位癌适应症被CDE认定为突破性疗法。现CG0070在国内已完成I期试验入组，有望于下半年进入关键桥接注册临床阶段。按进度推测，CG0070最早有望于2027获批上市。
Adstiladrin在美国获批上市的价格是6万美金/盒（20ml/瓶，4瓶/盒）。如果按每3个月膀胱灌注一次计算，每年的治疗费用高达24万美元。我国药物定价低于美国，CG0070获批后年治疗费用或介于15万人民币至25万人民币。非肌浸润性膀胱癌患者生存周期长，国内非肌浸润性膀胱癌患者数量在30-40万之间。该药国内理论销售峰值有望超50亿元！
04 MRG006/007具备FIC/BIC潜力
MRG006、MRG007两款ADC具备FIC/BIC潜力。其中MRG006 DAR 高达8，目前已完成Ia期探索试验，正在进行Ib期扩组，有望于今年下半年进入II期临床。该药今年1月在美还获批IND。
CDH17靶向ADC MRG007于6月获批临床。临床前试验中，MRG007已在多种肿瘤PDX模型、CDX模型中展现出针对结直肠癌等消化系统肿瘤的出众的有效性、安全性。
（公开数据整理）
全球目前已有6-7款CDH17 ADC获批临床，乐普生物是绝对的第一梯队。MRG007载荷选择了Exatecan，连接子和毒素小分子也有所差异化。现所有CDH17 ADC项目中，只有乐普生物成功BD，间接说明MRG007 的潜在竞争力过硬。
（2024年CSCO结直肠癌指南）
CSCO指南中治疗二、三线结直肠癌的I级推荐方案是贝伐珠单抗、FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）、FOLFIRI(伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶)、CAPEOX（奥沙利铂+卡培他滨）。但化疗方案OS、PFS欠佳，严重不良反应发生率也较高。
目前部分药企披露了BRAF、HER2、RAS、EGFR、KRAS等靶点ADC治疗结直肠癌的初步数据，CDH17靶向ADC未有临床数据披露，属于蓝海。乐普生物MRG007已完成I/II期临床首例入组，期待明年会有初步临床数据披露。
05 乐普生物“右侧”已至，投资确定性更强
创新药板块自2021年“走下神坛”后连续下跌3年，直到2024年9月才跟随股指上涨。期间港股18A药企因流动性问题，调整更为惨烈。
近两年高层出台了诸多优化创新药评审、有利于创新药定价、拓宽创新药支付渠道的利好政策。今年包括乐普生物在内，触及盈亏平衡的药企增多，另有众多药企通过BD实现现金流回笼。预计即使后续创新药板块调整、牛市走完，2024年创新药极度低估的场景也难重演。
2020年以来，跨国药企外采管线来自中国的比例逐年上升。2020年MNC约10%新增管线来自我国，2023/2024年这一比例分别来到29%/31%。2024年后，海外MNC开始疯狂“抄底”我国创新药企，更直接说明国内创新药管线潜力/板块低估。
（Insight）
近两年国内创新药并购案例中，若收购方是海外药企，收购对价多在10亿美元以上（另有多个MNC成为港股创新药企二股东）。Genmab收购与乐普生物主营产品类似的普方生物时，付出了18亿美元。足见乐普生物此前是相当低估的。
现如今，乐普生物港股流动性好，交易活跃度高，投资者多元化，公司商业化逐步成熟，产品除普特利单抗外，全国首款EGFR ADC MRG003也获批在即，下一个爆款CG0070也将于2年内商业化，其他优质分子陆续蓬勃而出；年内乐普生物MRG007达成重磅BD，公司还通过配股获得了6000万美元；本月初乐普生物又将两款临床前TCE分子CTM012、CTM013全球权益授权给Excalipoint，获得1000万美元首付款+10% Excalipoint普通股+1.17亿研发里程碑和7.305亿商业化里程碑+个位百分比的特许权使用费。我想乐普生物本次采用NewCo模式除将尚无余力商业化的优质管线变现外，更深远的意义是留下多元创新药出海通道，让管线长期利益最大化。
在乐普生物已披露的管线中，MRG003、MRG004A、MRG006A都具备BD潜力，MRG006A是全球首个进入临床的GPC3-ADC，布局肝癌赛道，目前已展现多例肿瘤缩小的积极信号，潜在BD可能性最大。BMS去年拿下了一款GPC 3靶点的核药，乐普生物该款药被“相中”的概率不小。
其他在港上市且主营ADC药企中，映恩生物市值275亿港元，$荣昌生物(09995)$ 442亿港元，$科伦博泰生物-B(06990)$ 更是超千亿港元······乐普生物高潜管线都在中远期，这让乐普生物市值较可比同行更具性价比。即使未来板块调整，乐普生物管线实力、性价比优势、管理层务实的风格都将会是“安全垫”。本轮创新药大涨后部分药企短期顶部可能已现，但“右侧”刚刚出现的乐普生物并不是其中之一！