靶向扛肿瘤药和肿瘤免疫治疗的2.0时代

本文重点讲述加科思的王印祥博士在参加2025浦江峰会议题活动中的相关内容。

王博士的演讲，以其跨越近35年的个人肿瘤研究与药物开发经验（上个世纪90年代开始在耶鲁大学实验室做实验时接触到针对肿瘤癌症的创新化合物，到贝达、到海思科），清晰地勾勒了肿瘤药物发展的历史脉络、当前面临的挑战以及未来的突破方向。 其观点在于：行业正从针对“易成药”靶点的快速跟随，转向挑战“难成药”靶点和解决肿瘤免疫治疗“冷肿瘤”难题的深水区，这既是巨大挑战，也是中国生物医药公司实现源头创新、引领未来的历史性机遇。

一、 核心要点与发展趋势分析

1. 肿瘤药物研发的演进史：三个时代的跨越

• 1.0时代 - 化疗与早期靶向药： 从1942年首个化疗药到1992年紫杉醇（首个“重磅炸弹”），再到2001年格列卫（伊马替尼）开启靶向治疗时代。这一阶段解决了从无到有的问题，并成功开发了约40个激酶靶点，上市了上百个药物。

• 1.5时代 - 工程技术驱动的改良： 以ADC药物（如DS-8201）和双抗为代表。这并非基础科学的根本性突破，而是生物工程技术（如抗体偶联、双特异性抗体）的巨大成功，通过改良现有药物形式，显著提升了疗效，但未能解决底层科学难题（如ADC的毒性问题、PD-1对冷肿瘤无效）。

• 2.0时代（未来） - 攻坚底层科学难题： 行业焦点转向： ◦ 靶向药： 攻克长期悬而未决的“不可成药”靶点（如KRAS非G12C突变、p53, Myc）。 ◦ 肿瘤免疫： 解决PD-1/PD-L1抑制剂无效的“冷肿瘤”问题，实现肿瘤免疫治疗的第二次革命。

2. 当前研发焦点与竞争格局

• “难成药”靶点的突破：KRAS成为典范

Pan-KRAS抑制剂： 旨在覆盖G12D、G12V等更广泛的KRAS突变，市场潜力巨大（尤其针对胰腺癌、结直肠癌）。目前有分子胶（Revolution Medicines为代表）和变构小分子（加科思、礼来、辉瑞为代表）两大技术路线，孰优孰劣尚待临床数据验证。

下一代技术： 利用ADC技术，将KRAS抑制剂作为payload（弹头），构建靶向递送系统（如加科思的KRAS G12D ADC）。此举有望大幅提升疗效、降低全身毒性，是前沿探索方向。

历史： 发现40余年，关联1/4人类肿瘤，但前期研发屡战屡败。

突破点：2013年，变构抑制策略的发现（靶向Switch-II Pocket），使得开发共价小分子抑制剂成为可能，成功催生了针对KRAS G12C突变的药物。

竞争白热化：KRAS G12C抑制剂上市后，市场独占期大幅缩短（仅2-3年），中国Biotech公司快速跟进，同质化竞争激烈。

未来方向：

• 肿瘤免疫的下一站：从“热肿瘤”到“冷肿瘤”

核心逻辑： STING激动剂的关键作用不是直接“加油门”，而是通过刺激产生趋化因子（如CXCL10），将淋巴结中的免疫细胞“招募”到肿瘤内部，从而将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。这是解决底层逻辑问题的关键。

◦ 技术挑战与解决方案： 系统性给药的STING激动剂会引发致命的细胞因子风暴。当前主流方案是通过ADC技术进行肿瘤局部递送，在实现疗效的同时规避全身毒性。

◦ 竞争格局： 处于早期阶段，Mersana Therapeutics的STING ADC虽领先但出现严重毒性挫折，第一三共等巨头刚刚介入，是各家争相布局的蓝海领域。

◦ 1.0时代的局限： PD-1/PD-L1仅在“热肿瘤”（肿瘤内有免疫细胞浸润）中有效。

◦ 1.5时代的尝试与失败： 寻找“PD-2、PD-3”和开发免疫激动剂（如CD137、OX40）两条主要路径在临床试验中几乎全军覆没。

◦ 2.0时代的希望：STING通路

3. ADC技术的演进：从“毒素弹头”到“功能弹头”

• 第一代ADC： 以细胞毒素（如化疗药）为payload，解决了精准递送和提高药效的问题，但毒性问题未根本解决（FDA批准的ADC中多数有黑框警告，三级以上毒性发生率与化疗相当）。

• 下一代ADC： 趋势是使用功能性小分子（如激酶抑制剂、免疫激动剂）作为payload。这不仅能治疗肿瘤，还能调节肿瘤微环境，并与抗体本身产生协同作用，有望在保持疗效的同时，显著拓宽治疗窗口，降低毒性。

二、 未来前景与展望

1. “不可成药”靶点将成为创新主战场： KRAS的成功证明了科学创新的力量。未来，针对p53、Myc、磷酸酶等靶点的研究将加速，谁能率先突破，谁就能获得长达10-15年的市场独占期和巨大的商业回报。

2. 肿瘤免疫进入“组合拳”与“精准化”时代： 单一的PD-1抑制剂时代即将过去。未来，以STING激动剂ADC等能将“冷肿瘤”变“热”的药物为核心，与PD-1抑制剂等联合使用，将成为标准范式。治疗策略将更加精准，根据肿瘤的“冷热”类型选择不同方案。

3. 技术平台竞争白热化： 未来的竞争不仅是靶点之争，更是技术平台之争。在变构抑制剂设计、分子胶、ADC/Linker技术、双抗/多抗平台等领域拥有核心技术和深厚积累的公司，将具备持续的创新引擎。

4. 中国药企的角色转变： 在1.5时代的ADC和双抗领域，中国公司展现了强大的快速跟进和工程化能力。面对2.0时代的挑战，以加科思等为代表的中国公司，已经在KRAS、STING等最前沿的靶点和技术上与全球巨头同步竞争，甚至局部领先。这表明中国生物医药产业正从“追随者”向“并行者”乃至“引领者”转变，有望在全球创新药版图中占据更重要地位。

5. 患者生活质量成为核心考量： 随着治疗选择增多，对于口服靶向药的皮肤毒性、ADC药物的全身毒性等管理将越来越重要。安全性更好、生活质量更高的治疗方案将成为医生和患者的优先选择，并构成产品的核心竞争力。

总结： 肿瘤药物的开发正站在一个崭新的十字路口。过去依靠快速跟随和工程改良的策略红利正在消退，未来属于那些敢于挑战基础科学难题、深耕核心技术平台的创新者。在攻克“不可成药”靶点和“冷肿瘤”免疫治疗的征途上，中国生物医药公司已经吹响了进军号角，一个属于源头创新的黄金时代正在到来。 非常感谢王博士的精彩分享和脉络梳理，致敬王博士。

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