Genmab再放弃一项TCE资产，双抗毒性难解
抗体药物领域龙头Genmab近日悄然更新了clinicaltrials.gov上一项试验记录：其早期T细胞衔接器（TCE）双抗项目GEN1078已被终止。
这个由Genmab与抗体专家OmniAb合作开发的TCE项目，仅在2025年1月启动I/II期临床，不到半年便宣告夭折。
作为双抗领域的领跑者，Genmab依托四大抗体技术平台曾孕育出多款成功药物。但就在其明星产品Epcoritamab在全球市场高歌猛进之时，这家丹麦生物技术公司却接连折戟于早期研发项目。
在去年终止针对B7-H4和CD30的TCE双抗后，如今又一个未公开靶点的TCE倒在研发路上，为行业敲响警钟。
01
一期临床悄悄终止
根据clinicaltrials.gov以及Eu clinical trials的注册资料显示，GEN1078源于Genmab与OmniAb的合作协议，是一款TCE双抗，但肿瘤靶点一直处于保密状态（文档中多次提及的肿瘤相关抗原，具体名称未明确，但强调其在多种实体瘤中高表达，正常组织中低表达）。
图源：Eu clinical trials
在这之前，Genmab利用OmniAb®转基因小鼠和大鼠平台一共合作了三个项目，目前除了GEN1078，另外两款都在正常推进中，其中PD-L1/4-1BB双抗Acasunlimab进度最快，处于2L治疗非小细胞肺癌的3期临床研究，Genmab预计Acasunlimab的销售峰值将达到10亿美元。
该项目的神秘面纱引人深思，因为在艾伯维的临床试验网站上，GEN1078也同样赫然在列。这源于2020年Genmab与艾伯维达成的7.5亿美元预付款、总价值近40亿美元的肿瘤合作，但除了Epcoritamab 以及已终止的靶向CD37 的GEN3009 和靶向5T4 的TCE项目GEN1044之外，协议所涵盖的其他项目均不为人知。
值得注意的是，GEN1078的排除标准允许曾接受过抗TIGIT、PD-(L)1、LAG3和CTLA-4药物治疗的患者入组。这一线索暗示该项目的作用靶点可能不同于这些热门免疫检查点。
而对于本项试验的终止说明，官方给出的原因是毒性问题。要知道在双抗领域，毒性问题始终是研发过程中的重要障碍。GEN1078的快速终止凸显了早期药物开发中难以预测的风险，即便对于拥有DuoBody等先进技术平台的Genmab也不例外。
02
明星产品耀眼，但研发管线暗礁重重
在早期项目频频受挫的阴影下，Genmab与艾伯维合作的Epcoritamab正成为全球血液肿瘤治疗领域的一颗明星。
这款基于Genmab专有DuoBody技术构建的CD3/CD20双抗，已被行业媒体Evaluate列为“2023年十大潜在重磅疗法”之一。其销售表现也印证了这一预测：其2024年销售额已经达到了1.46亿美元，而2025年Q1财报显示，Epcoritamab销售为5100万美元，其中美国市场为2100万美元，国际市场为3000万美元，同比增长89.8%。未来预计年峰值销售额为12亿美元，有望进入重磅炸弹的门槛。
图源：艾伯维官网
然而，在Epcoritamab耀眼表现的背后，是Genmab管线的频频折戟。在2024年年底，Genmab召开第三季度电话会议，一连终止3项双抗早期临床项目GEN1047、GEN3017和GEN1056的开发，原因是根本没有达到内部设定的真正差异化治疗候选药物的高标准。
Genmab研发管线不断折戟背后，也反映了双抗领域的残酷现实——双抗研发成功率仍低于传统单抗。根据JAMA Oncology 2024年的数据现实，双抗的临床成功率仅为8%，而单抗中这一数字则为20%。
从以上数据能够看出，即便是技术平台强大的公司，也难以避免早期探索中的科学不确定性。
而也正因生物制药研发本质上是高风险的试错过程，因此在面对双抗的研发挑战过程中，Genmab能够快速终止前景不佳的项目，将资源集中于最有希望的项目。
其中除了上文中提到的与艾伯维合作开发CD20/CD3双抗Epcoritamab、PD-L1/4-1BB双抗外，通过收购中国企业普方生物而获得的FRα ADC Rina-S，以上三款产品将在未来共同支撑起Genmab的营收。
从数据面来看，Rina-S 120mg/m²，Q3W治疗组的疗效十分亮眼：在18名接受治疗的晚期卵巢癌患者中，4例CR（2名确认；2名未确认），8例PR，ORR为66.7%，确认的ORR为55.6%，DCR为88.9%，mDOR尚未达到（中位随访时间48周）。相较于2024 ESMO上公布的数据（ORR为50%），Rina-S高剂量组的疗效有了进一步提升。
另外值得注意的是，该赛道的FIC药物Elahere则受限于FRα高表达（FRα TPS＞75%），而Rina-S并未限定入组患者的FRα表达水平（此前接受过Elahere治疗的患者除外），这也就意味着Rina-S有望面向更多患者，并具有成为FRα靶向疗法BIC的潜力。