创新药黄金赛道梳理之TCE
一、什么是TCE？
TCE( T细胞桥接器双抗 )是目前应用最广泛的双特异性抗体作用机制，它可以同时结合肿瘤特异性相关抗原（TAAs）和T细胞受体（TCR）复合物的固定成分CD3发挥作用(CD3 X TAA) 。
TCE双抗的优势在于可以通过CD3利用所有可用的T细胞，而不局限于肿瘤特异性T细胞。从作用机制上看，TCE与CRA-T极为相似。不同 TAA 可以作为 CAR-T 细胞的靶抗原，对 CAR-T 起定向作用。B细胞携带如CD19、CD20和BCMA等抗原，以及实体瘤细胞表达的HER2、EGFR、DLL3等，均同时有CAR-T/ADC/双抗管线在研。
二、为何关注TCE？
TCE正在肿瘤、自免两大疾病赛道掀起一场变革，以其颠覆性的机制，正在逐步打破传统疗法的局限，提升了行业市场空间，成为近年最具商业转化潜力的技术路径之一。
中国TCE资产质优价廉，遭遇MNC哄抢。2024年全球TCE领域交易总额突破40亿美元，中国License-out交易占比高达93.6%。
三、TCE疗法哪些已经上市？
目前，全球已有10款TCE疗法获批上市，覆盖血液瘤与实体瘤两大战场，其市场规模正在高速增长。其中，安进的CD19×CD3双抗Blincyto（贝林妥欧单抗）2024年销售额已达12.16亿美元，成为首个突破“十亿美元”的代表性重磅炸弹级TCE药物。
四、国产TCE研发管线与竞争格局
双抗产品中，康诺亚、智翔金泰布局 CD3/BCMA 双抗，神州细胞、天广实等布局 CD3/CD20 双抗，亿一生物、和铂医药、徳琪医药等布局 CD3/CD19 双抗。
三抗领域中，泽璟制药（Gensun Biopharma）CD3/DLL3 三抗处于二期，汇宇制药 CD3/PDL1/MSLN 三抗处于 I/II 期临床；信达生物 CD3/GPRC5D/BCMA 处于 I/II 期临床，先声药业CD3/GPRC5D/BCMA 三抗（授权 AbbVie）处于一期临床。
国产TCE双抗研发格局
全球TCE三抗研发格局
五、TCE产品逻辑：从血液瘤走向实体瘤和自免
双抗/多抗为抗体工程化产物，不同设计不同结构会带来不同的产品性能，因此双抗药物具有很强的非标属性，因此不能简单地用“赛道”或者靶点思维去推演，而必须是“产品”逻辑去比较。
1、血液瘤
降低细胞因子的释放、更高缓解率、更长半衰期是目前新一代CD3双抗开发的重点。
新型全人源CD19/CD3双抗： 1）AZD0486是采用特殊表位的低亲和力CD3抗体，可减少细胞因子的释放，同时保留T细胞介导的强效细胞毒性，未观察到任何≥3级CRS或ICANS；2）CN201在结构上增加了Fc段，并且调节CD3端的亲和力减低CRS，在74名患者的安全数据集中完全没有神经毒性。
2、实体瘤
目前主要面临3项挑战：1）细胞因子释放综合征；2）肿瘤抗原脱靶造成毒性；3）肿瘤微环境的 Ｔ 细胞浸润不足及反向招募 Ｔ 细胞亚群。
DLL3X CD3双抗Tarlatamab已于2024年5月获得了FDA的加速批准上市，用于治疗广泛期SCLC患者，成为TCE在实体瘤的首个突破。
为了克服CD3双抗在实体瘤的靶向肿瘤外毒性问题，目前研发的主要方向是高表达高特异的TAA靶点（如EGFR、CLDN18.2）和前体药物给药。
泽璟制药DLL3 TCE 的1期剂量递增数据优异。
ZG006是泽璟制药的子公司Gensun Biopharma开发的全球第一个针对DLL3表达肿瘤的三特异性抗体（CD3×DLL3×DLL3），具有成为同类最佳（Best-in-Class）分子的潜力。ZG006在晚期小细胞肺癌或神经内分泌癌患者中I期剂量递增阶段已完成入组。已经完成的爬坡剂量组分别为0.1、0.3、1、3、10、30、60 mg组，可评估24例受试者，其中大多数受试者（17/24）既往曾接受过至少两线抗肿瘤药物系统治疗。在接受ZG006 10 mg及更高剂量的9例SCLC受试者中（10 mg组4例、30 mg组2例、60 mg组3例），有6例PR，其中10 mg组3例、30 mg组1例、60 mg组2例，ORR为66.7%，DCR达88.9%。绝大多数治疗相关不良事件（TRAEs）的严重程度为1级或2级，3级CRS 1例。
此外，信达生物、齐鲁制药亦有布局。
3、自身免疫性疾病
自免疾病领域因其庞大的市场需求和未被满足的治疗需求，已成为医药行业中备受关注、极具发展潜力的重点领域。据Business Researchinsights预计，到2027年全球自身免疫性疾病治疗市场规模将达到1193.5亿美元。
其中，难治性自免疾病是一个严重问题 ，当前，药企正在探索靶向 B细胞的CAR-T和TCE 双抗在自免领域的治疗潜力。
B 细胞驱动的免疫异常是多种自免疾病的核心发病机制，在血液瘤和自免疾病中共同起到关键作用。
TCE 治疗自免的潜在优势：
1）靶向精准：可通过设计抗原特异性来精确定位病理性细胞。
2）精准调控 CD3 等共刺激信号，降低毒性（如 CRS）；
3）可工程化调整活性：如延长半衰期（如 IgG-like 结构）、降低免疫原性（人源化/全人源抗体设计减少抗药物抗体（ADA）产生，维持长期疗效；片段优化（如纳米抗体、scFv）可能减少非特异性结合，降低器官毒性）等。
TCE双抗治疗自免的在研管线：
