IL-2：重重改造仍接连折戟，巨头已纷纷离场
近日，罗氏在其第二季度财报中移除了在研管线RG6279（PD-1/IL-2抗体融合蛋白），此举再一次对持续投入该靶点开发的生物技术领域无疑是一次沉重打击。
实际上，不止是罗氏，IL-2靶点此前以及遭遇了多家MNC包括默沙东、BMS、阿斯利康等抛弃。后续尽管全球药企们在克服IL-2的毒性难题进行了很多年的差异化分子设计探索，包括从天然IL-2到工程化变体，至今都没有成药。
个人认为，IL-2通路的内在毒性是根本性难题。整理了一些失败的案例，希望能够看出一些规律。
安进AMG592： IL-2 与 Fc 片段长效化改造
安进的AMG592（Efavaleukin alfa）是一款靶向IL-2的Fc突变体融合蛋白。它将携带特定突变的IL-2与抗体的Fc端融合在一起，构成的融合蛋白不但具有更长的半衰期，而且倾向与高亲和力受体相结合。这让它能够促进Treg细胞的增生，从而恢复自身免疫疾病患者的免疫平衡。2020年，安进启动了一项研究以评估该疗法在系统性红斑狼疮（SLE）中的疗效和安全性，最终因疗效不达预期终止研究。
其他未能进入后期的候选药物，还包括EMD Serono、Alkermes（Nemvaleukin alfa）等在内的多家企业开发的IL-2变体，虽然在早期临床中显示出一定信号，但均因疗效不足或无法控制的毒性而未能推进至关键性III期研究，或进展处于停滞状态。
偏向性IL-2激动剂的开发并不顺利，NKTR-214、THOR-707等药物先后惨遭失败。而这项药物研发失败可能与单独选择性激动IL-2Rβγ的IL-2突变蛋白在体内存在半衰期较短、潜在的“脱靶”风险和全身免疫激活等问题有关。
赛诺菲THOR-707： 偏向性IL-2
赛诺菲2022年曾终止偏向性IL-2项目SAR444245，源于其疗效低于预期。同时也终止SAR443726(anti-IL-13/OX40L Nanobody® VHH)和SAR442999 (anti-TNFa/IL-23A Nanobody® VHH)两个项目。SAR444245是一种工程化的IL-2（也被称为IL-2变异型），它通过改造IL-2的结构，减少了与高亲和力受体CD25的结合。
其临床数据显示，尽管减少了与CD25的结合，但仍观察到了肝毒性（转氨酶升高） 和血小板减少症等经典IL-2相关毒性。这也表明，即使试图通过蛋白质工程消除对Treg的亲和力，IL-2通路对其他免疫细胞和组织的直接或间接激活效应仍然存在，毒性风险无法归零。这为所有基于IL-2的疗法（包括双抗）敲响了警钟。
Nektar Therapeutics/BMS NKTR-214： 偏向性IL-2
这款药物由Nektar Therapeutics开发、后与BMS合作，曾被视为明星项目。其采用聚乙二醇化（PEGylation）技术，旨在降低与调节性T细胞（Treg）上CD25的结合，选择性激活效应细胞上的CD122，从而改善治疗窗口。
NKTR-214 虽并非严格意义上的双特异性抗体，但其研发思路与 IL-2 双靶点策略紧密相关。NKTR-214 是对 IL-2 进行聚乙二醇化修饰的产物，旨在通过优先结合 IL-2Rβ（CD122）激活杀伤性 T 细胞和 NK 细胞，同时避开与 IL-2Rα 结合来减少调节性 T 细胞（Treg）活化，降低免疫抑制。2018 年，Nektar 与BMS达成高达 18.5 亿美元的合作，计划将 NKTR-214 与 BMS 的 Opdivo等联用，用于多种肿瘤治疗。然而，2022 年多项关键临床试验折戟，如一线治疗黑色素瘤的 Ⅲ 期 PIVOT-12 研究，NKTR-214 联合 Opdivo 相较 Opdivo 单药，在PFS、OS、ORR等指标上均未展现优势；同年 4 月，其联合 Opdivo 治疗肾细胞癌和膀胱癌的研究也宣告失败，最终合作双方终止了相关全球临床开发计划。
事后数据揭示，该分子仍导致Treg的显著扩增，可能抑制了抗肿瘤免疫应答，加之早期研究可能高估了疗效，最终导致联合策略的失败。BMS退回权益及Nektar股价暴跌标志着IL-2领域一个时代的转折。
RG6279 (CEA x IL-2变体) 罗氏 顺式结合
RG6279早在2020年便进入Ⅰ期临床，但至今未披露任何人体临床数据，安全性问题被认为是其背后最大的隐忧。该药物采用了“顺式结合”的创新设计理念，但仍未能逃脱失败命运。
信达的 IBI363 α偏向性，安全性仍然是绕不过的问题
信达生物IBI363 作为双抗，也跟其他公司一样，希望通过差异化 IL-2 来解决各种严重毒性问题，比如公司提到的α偏向性设计。
一方面，IL-2Rα并非肿瘤免疫细胞特有，正常组织中的中性粒细胞、单核细胞和血管内皮细胞均有低水平表达。这意味着IBI363仍可能发生脱靶结合，引发全身性免疫激活风险。类似毒性已在同类药物中得到提现，包括赛诺菲THOR-707（CD122偏向性）的较高的3级细胞因子释放综合征，以及Nektar的NKTR-214严重的血管渗漏综合征。
另一方面，α偏向性可能加剧疗效与毒性的平衡难题。由于Treg细胞持续高表达IL-2Rα，药物在激活效应细胞的同时很可能扩增免疫抑制性Treg细胞，从而削弱抗肿瘤免疫应答。 IBI363的早期临床数据，在高剂量下已显示了令人担忧的安全性，考虑到IL-2毒性常具有延迟性，随着临床试验规模扩大至Ⅲ期数百例患者，其毒性风险可能进一步显现。