$广生堂(SZ300436)$
[ 关于慢性乙肝主流疗法的思考 ]
先说结论：
广生堂 〝 HG131+ HG141+核苷类药” 的创新药联用方案，是目前治疗慢性乙肝的最优解。
我尽量说的简洁明了，不敢占用大家太多时间 。
1，乙肝病毒的感染病理。
乙肝病毒（HBV）通过 “皮肤创伤血液传染、性生活黏膜传染、母婴传播〞 等方式进入人体。
病毒表面的“Pre-S1蛋白〞，能特异性的结合肝细胞表面的天然转运蛋白（NTCP），通过NTCP受体的介导，病毒颗粒进入肝细胞内，形成共价闭合环状病毒DNA，即：cccDNA。这是病毒复制的永久性模板，它甚至可以深度休眠，以躲过人体免疫系统的噬灭。
于是，病毒自身DNA聚合酶（也叫逆转录酶），与肝细胞正常代谢合成的蛋白原料“天然核苷三磷酸”的活性位点结合，以病毒RNA为模板复制新的病毒。
2，目前的主流疗法。
A，核苷类药物。
药物进入体内，针对核苷三磷酸的活性位点，凭竞争优势抢位置，率先与核苷三磷酸结合，这对肝细胞的正常代谢几乎没有影响，但是形成了病毒复制需要的“假原料”，直接切断病毒DNA的延长链。
特点：疗效好，费用不高，但是停药后反弹，需要长期、定期的、注射给药。目前“耐药耐受性”最优的是：恩替卡韦和替诺福韦脂。
B，长效干扰素。
通过对聚乙二醇（PEG）修饰，技术改造成聚乙二醇干扰素a-2b。它能激活人体自身免疫系统的应答，达到治疗乙肝病毒的作用。此类药物风头正盛的就是特宝生物的派宾格。派宾格优势是疗效快，针对性强，能有效抑制病毒的复制。但是无法直接破坏和清除细胞核内cccDNA。
而且，派宾格副作用比较大，大多数患者无法承受48周的完整疗程，连续用药24周以上，都会出现系统性的、严重不良反应，还伴随肝、肾功能损伤。
C，针对NTCP受体的抑制剂。
上海贺普药业的贺普拉肽，是此类合成肽药物的名星药品。通过药物与肝细胞表面的NTCP受体竞争性合成，让病毒失去进入细胞内的唯一门户，联合干扰素治疗，效果更好。
贺普拉肽是1.1类创新药，其临床被纳入 “十二五”、〝十三五” 国家科技重大专项。目前它的二期临床成果亮眼，能实现部分患者体内的cccDNA清除，达到国际公认的乙肝灭菌性治愈标准。
贺普拉肽治疗靶点在肝细胞表面的NTCP受体，可以阻断病毒进入细胞内。但是，对于已经侵入细胞核的病毒模板无效，对于低病毒血症也没有明显疗效。这或许就是贺普拉肽没能获得NMPA突破性疗法认定的主要原因。
D，广生堂的“131+141+核苷类”联合疗法 。
131针对病毒RNA翻译干扰，减轻对免疫系统的抑制；141针对病毒颗粒的组装和成熟的过程抑制，同时进一步抑制残余病毒的复制；核苷类药物针对天然核苷三磷酸的抢位性结合，三管齐下，让病毒的复制变得速度很慢，变得异常艰难，复制速度慢下来之后，人体免疫系统就能发挥作用，清除被感染的肝细胞，逐渐损耗病毒cccDNA永久模板。广生堂的三联创新疗法，对低病毒血症的难治人群，效果最好！
从作用机理来说，131和141直接针对细胞核内的模板复制的前端进程，靶点明显前移，若结合干扰素四药联用，或许效果更好。最关键的是，这两款临床创新药都已获得药监局（NMPA）认定，被纳入突破性疗法目录。而且，都是口服给药，其用药的舒适便捷性，是其最大的竞争优势之一。
特别提示一下。
贺普拉肽与干扰素联用，实现少数患者功能性治愈，达到灭菌性治愈标准，因为比例太小，所以不要过于乐观。
慢性乙肝患者，未经任何药物治疗，每年都有自然转阴的（与自身的免疫能力强大相关）。大三阳血清学转阴比例是：5%-10% 。小三阳自然转阴（功能性治愈）比例是：1%-3% 。
另外，获得突破性疗法认定的所有创新药，最后成功新药上市的数据是65%-70%。普通创新药这个比例是10%-15%。
这几年，由于国家创新药审核体制的逐步完善，审核的专业性大幅提升。2022年-2024年共有73项突破性疗法获得认定，其中有70项审核获批药品上市，成功率95.89% ！