庖丁解牛，详细拆解诺思兰德的创新药NL003到底有多低估？
核心观点：舒泰神，广生堂，昂利康…创新药众星璀璨，但是低估的品种，依然不少。作为创新能力被质疑的北交所医药公司，可以掘金。
本文承袭老师《创新药估值洼地：北交所低估的创新药有哪些？》，对诺思兰德进行深层次解读。
阅读本文，你讲解惑以下内容：
1.下肢外周动脉疾病(PAD)对健康的危害及发展趋势？
2.4-6级属于严重下肢缺血性疾病（CLI）治疗方法及局限性？
3.诺思兰德的创新药NL003针对CLI的创新性疗法？
4.NL003研发上市进展及全球专利情况？
5.NL003的市场空间测算？
*** 温馨提示，如果您对前面部分不感兴趣，可以直接跳跃到第四章节（NL003研发上市进展及全球获批情况）和第五章（NL003的市场空间测算）节进行阅读。
一、下肢外周动脉疾病(PAD)对健康的危害及发展趋势
下肢外周动脉疾病(PAD)是一种极其严重的全球流行病。2022年全球疾病负担研究报告称，全球有2.02亿成年人患有PAD，其患病率高于缺血性心脏病（1.54亿）、心力衰竭（6400万）、阿尔茨海默病/痴呆症（4400万）、癌症（4300万）、艾滋病毒/艾滋病（3600万）和阿片类药物成瘾（2700万）。
外周动脉疾病（PAD）是什么原因造成的？通常因动脉硬化闭塞症（ASO）、糖尿病性动脉硬化闭塞症（DAO）和血栓闭塞性脉管炎（TAO）等引发下肢动脉狭窄或闭塞、血流灌注不足，进而导致下肢间歇性跛行、疼痛、溃疡或坏疽等缺血表现。
根据缺血程度的不同，临床上采用Rutherford分级，将下肢缺血性疾病从轻到重分为0-6级，其中4-6级属于严重下肢缺血性疾病（CLI），临床症状主要以腿部和脚部静息痛、溃疡及坏疽为主，随疾病的进展，感染、溃疡和坏疽逐渐恶化，严重者将面临截肢甚至死亡。
下肢缺血（CLI）听起来不像是一个什么很严重的病，但实际上这个病的严重程度跟癌症差不多了，不治疗的情况下，12个月死亡率22%，截肢率也达到了22%，5年死亡率超过50%，比所有癌症5年总死亡率还高（31%），所以这个病的治疗药物或者方法，实际上是非常刚需的，不亚于肿瘤药。
从致病原因可以看到，动脉硬化，糖尿病，血管栓塞这些普通的疾病都有可能导致严重下肢缺血性疾病（CLI）的发生，7月发表于《Research》杂志的一项开创性研究论文显示，预计到2050年，全球PAD患者人数将从2021年的1.13亿激增至超过3.6亿，对应的CLI患者接近4000万。
二、4-6级属于严重下肢缺血性疾病（CLI）治疗方法及局限性
很多不明就里人认为，下肢外周动脉疾病就是个小毛病，做个小手术即可，但是事实是，CLI的资料难度绝对超出你的想象。
现有治疗方案中，约85%采用血管腔内成形术（球囊扩张和支架植入）改善下肢血运，另外约10%采用开放手术治疗，如动脉内膜切除术或动脉旁路术，类似于呼吸病人的呼吸机，是用人造血管或自体静脉建立新的血流通路。
然而，这两种治疗方法的弊端都很大。
腔内介入手术最大的问题是患者的复发程度很高，腔内介入手术后，6个月复发的概率在20%-40%，一年内复发的概率为40%-60%。如下图
图：CLI手术疗法复发时间及概率
因此，手术在治疗严重下肢缺血局限性明显。简单的腔内治疗手段难以对闭塞血管进行开通，达不到恢复下肢血供的目的。而在于复杂病变的治疗中，手术更是束手无策，无论是跨髋关节还是跨膝关节的病变，在支架植入后均容易出现再狭窄或支架断裂的情况。
三、诺思兰德的创新药NL003针对CLI的创新性疗法？
诺思兰德针对严重下肢缺血的创新药塞多明基注射液（代号NL003）。是一种创新型基因治疗药物，采用HGF基因+裸质粒技术，通过促进血管新生实现有效治疗。其作用机制如下：在缺血部位的局部肌肉注射塞多明基后，质粒转染横纹肌细胞，在细胞内持续表达和分泌两种肝细胞生长因子HGF723及HGF728蛋白，促进新生血管形成；通过“分子搭桥”机理，在缺血部位形成侧支循环，增加缺血部位的血流供应，从而达到疾病治疗目的。
图：NL003治疗原理
由北京协和医院牵头组织的塞多明基注射液Ⅲ期临床试验主要针对CLTI人群，分为溃疡（Rutherford 5级）和静息痛（Rutherford 4级）两个适应症分别开展。溃疡试验已于2024年2月揭盲，静息痛适应症于2024年8月揭盲，结果均达到预期，目前在全球范围内独此一家。
在溃疡适应症中，与安慰剂相比，主要终点指标180天溃疡完全愈合率为43.5% vs 18.5%，具有显著临床意义（P＜0.0001）。在静息痛适应症中，与安慰剂相比，主要终点指标180天疼痛完全消失率为44.1% vs 18%，塞多明基组显著优于安慰剂对照组（p<0.0001）。
塞多明基注射液在病人依从度、疗效以及安全性等方面具有明显优势。其溃疡适应症已正式向国家药品监督管理局提交新药上市申请（NDA），一旦获批将是全球范围内首个治疗CLTI溃疡适应症的基因药物，特别是为合并糖尿病的患者，心功能不全或身体状态不佳、不愿意接受手术治疗的患者以及手术开通效果差、复发的患者带来新的治疗选择和新希望。
四、NL003研发上市进展及全球专利情况
全球仅日本AnGes的Collategene（溃疡适应症）获批，但商业化有限；国内NL003有望成为国内首个获批的CLI基因治疗药物。
目前NL003已经完成全部临床试验，审评工作结束，进入上市申请阶段，今明年获批的概率极大。
图：NL003审批情况
我们来推测NL003的市场空间
国内方面：以纳入医保测算：
从市场价值角度看，重组质粒-肝细胞生长因子注射液面临着千亿级的潜在市场空间。参考日本AnGes公司的Collategene的定价策略（年治疗费用约7.94万元，按一个疗程治疗2次计算），结合中国CLI患者规模，可进行初步市场测算：
2025年中国CLI患者约566万人，假设患者就诊率为70%，未经血运重建的患者占比约60%，按此计算，理论目标患者人群约为566万×70%×60%=237.72万人。按Collategene定价估算（单疗程约8万元）估算，潜在市场空间可达237.72万×8万元≈1901.76亿元；估计中国的定价会低一些；按照一半计算也是妥妥1000亿市场。以上计算仅限于该药的理论市场空间。
我们按照极其保守的方法估计，假设NL003的最终渗透率在15%，降价降到1万（每个月800块钱），那么治疗人数是237万*15%=35.5万人，稳态市场需求在35亿左右/年。考
海外市场：美国已经认可并且延长专利到2041年，日本也认可专利，目前就差欧盟。考虑到海外售价提高，预计海外市场空间是国内的2-3倍。
目前NL003生产线和推广情况
1.生产准备：公司已完成生物药产业化基地主体建设，并通过GMP认证，规划产能120万支/年，为商业化提供保障。
2.市场策略：与艾昆纬合作完成商业化策略研究，重点布局血管外科科室，通过精准推广覆盖目标患者群体。计划通过医保谈判、医院准入及学术推广提升渗透率，同时探索轻症适应症扩展潜力。
五、诺思兰德：被严重低估的创新药
按照我们第四部分的空间测算，仅仅按照纳入医保测算，国内NL003的市场空间稳态在35亿左右，利润在5-7亿，如果考虑海外市场的拓展，预计年化峰值的利润在10-12亿。诺思兰德NL003属于无研发风险，市场空间确定，诺思兰德被明显低估，国内创新药的估值还处在“癌线高估值、非癌被轻视”的阶段，公司的合理估值在180-250亿左右。