2025年诺奖授给Treg，有哪些创新药转化研究值得关注？
▎Armstrong
2025年10月6日，诺贝尔生理学或医学奖授予了三位免疫学家：Mary E. Brunkow，Fred Ramsdell，坂口志文，获奖原因是他们在外周免疫耐受方面的发现，具体而言是Treg（调节性T细胞）的发现以及其开关Foxp3的确认。
Treg为一类独特的专门负责免疫刹车的CD4 T细胞，生理功能是抑制其他免疫细胞的过度活化，防止免疫系统对自身发起攻击。
围绕Treg又有哪些受到业界关注的创新药转化研究方向呢？Fred Ramsdell作为联合创始人、前CSO的Sonoma Bio即专注开发工程化Treg细胞疗法，用以治疗炎症性和自免疾病。
Teff和Treg的功能分解，直接促进了不同偏向性IL-2的研发，包括IL-2Rβγ偏向性的IL-2用于治疗肿瘤，IL-2Rα偏向性的IL-2用于治疗自免。不过，肿瘤治疗的偏向性多以失败告终（信达PD-1/IL-2设计不同，IL-2为α偏向性，机制为激活肿瘤组织的PD-1、CD25的CD8 T细胞），Nektar治疗自免的IL-2则在自免疾病的二期临床中获得成功。
除上述方向外，当下行业Treg相关更为热门的创新药转化方向还有肿瘤领域的CTLA-4、CCR8靶点等。和铂医药围绕这两个靶点的探索即具有代表性。
CTLA-4为肿瘤免疫领域重要靶点之一，获批在PD-1之前，不过首个上市的Yervoy由于毒性大，在临床上的应用受到很大限制。和铂医药新一代CTLA-4抗体HBM4003采用了全新设计，对CTLA-4具有更高亲和力，肿瘤组织渗透性更好，增强的ADCC活性可以更高效清除肿瘤微环境的Treg，血浆中药物半衰期则更短，从而安全性有显著提升，扩大了治疗窗。HBM4003已经在临床中观察到更好的安全性特征，同时在结肠癌、肝癌和神经内分泌瘤等多个瘤种观察到明显疗效，有望充分释放CTLA-4靶点的价值。
CCR8常在肿瘤组织Treg中特异性表达，肿瘤组织中Treg细胞CCR8阳性占到30-80%，而在外周血和正常组织的Treg细胞CCR8阳性一般不到10%。由此，CCR8成为肿瘤治疗的一个潜在重要靶点。
和铂医药的HBM1022为高亲和力（pM级别）CCR8抗体，并通过去岩藻糖化修饰来增强ADCC效应，可以显著杀伤Treg细胞，激活效应性T细胞从而杀伤肿瘤细胞。同时，HBM1022可以有效阻断配体CCL1跟CCR8的结合后诱导的下游信号通路，例如钙离子外排，beta-arrestin信号，细胞迁移等。
总结
Treg在免疫系统中扮演重要角色，既可以正向利用来治疗自免疾病，也可以反向利用来治疗肿瘤。在肿瘤治疗中，CTLA-4靶点已经完成POC，但仍需要解决第一代CTLA-4抗体毒性大的问题，HBM4003等新一代CTLA-4抗体针对性的做了差异化设计，有望最大化释放CTLA-4靶点的价值。CCR8同样是业界极为关注的靶点，有望为Treg清除机制带来新的机会，HBM1022是为数不多的具有猴交叉且具有高亲和力CCR8抗体，期待其后续临床进展。
参考文献：
CCR8: a promising therapeutic target against tumor-infiltrating regulatory T cells
Janeway's Immunology.
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