对PD-L1双抗的思考与猜测
我们知道PD-L1单抗其实是不如PD-1单抗的，所以对PD-L1双抗的预期是一个适用于PD-L1高表达的差异化药物，但是华海的HB0025作为一个PD-L1的双抗药物，在PD-L1阴性里面有较好效果的，同时PM8002（LM-299）在TNBC也观察到PD-L1阴性患者的较好疗效，宜明昂科的PD-L1双抗IMM2510也在IO耐药里面表现很好，这些都体现出似乎PD-L1双抗的临床在低表达甚至阴性都有着挺反逻辑的效果。
对此我们需要拆解一下PD-L1的作用并和PD-1对比：
①PD-1单抗是完全阻断PD-1/PD-L1和PD-1/PD-L2通路；而PD-L1单抗是部分阻断仅PD-1/PD-L1通路，抑制效果有限。
②PD-1单抗无法重塑肿瘤微环境；但是PD-L1单抗可通过ADCC效应直接杀伤清除高表达PD-L1的M2型TAMs或MDSC等免疫抑制细胞，而遇到表达PD-L1水平较低或瞬时表达的“好”的APC（如DC） 时，可能不足以触发强效ADCC，或者Fc端沉默或削弱，但其阻断PD-L1信号的功能仍然存在，可以“解除抑制”，增强这些细胞的功能，增加T细胞增量的激活（PD-1单抗只是存量的激活）。
③PD-1单抗是解除T细胞抑制，依靠免疫反应杀伤癌细胞；PD-L1单抗虽然抑制不完全，但是可通过ADCC效应直接杀伤癌细胞。
按理来说PD-L1单抗应该比PD-1单抗更全能，不过我们都知道PD-L1单抗不如PD-1单抗，这是什么原因？
①对于I药（纯阻断型PD-L1抗体，无ADCC）：可微弱解除对DC等髓系细胞的抑制，因为DC在TME里还被VEGF、IL-10、TGF-β、腺苷等无数个其他强大的刹车死死踩住，PD-L1的解除其实杯水车薪；而代价是PD-L1抑制不如PD-1抑制的全面，且没有ADCC效应清除肿瘤细胞，与免疫抑制细胞，只能微弱阻断免疫抑制细胞。收益小于代价。
②对于T药（ADCC效应型PD-L1抗体）：清除PD-L1高表达的肿瘤细胞和免疫抑制细胞；但是可能会误伤表达PD-L1的DC和其他有益免疫细胞（当然最主要的是其他刹车一起抑制），从而没有新T细胞增量的激活；同样也是PD-L1抑制不如PD-1抑制的全面。收益小于代价。
③对于PD-1抗体：完全解除T细胞的主要刹车，虽然单一，但是作用直接、高效，Fc沉默设计，不误伤友军。收益大于代价，因此成为最优策略。
综上，PD-L1单抗是啥都要后啥都不精，所以不如PD-1单抗。不过在双抗领域出现了不一样的情况：
PD-L1/VEGF双抗的成功，正是因为它通过引入VEGF抑制，一方面聚集效应与成簇机制，使得ADCC可以安心杀伤肿瘤细胞与免疫抑制细胞。另一方面也狠狠地松开了DC细胞身上的另一个主要刹车（如VEGF，虽然PD-1/VEGF靶点也可解除VEGF抑制，但缺乏PD-L1的抑制激活），使得PD-L1端的作用（无论是阻断还是ADCC杀伤或者对DC的激活）能够在一个抑制被大幅解除的局部肿瘤环境里高效发挥，最终让净收益由负转正，由弱变强。
至于LM-299，也和纳米抗体有关。