对SKB264的理解进一步更新
最近研究的药物是科伦博泰的SKB264，发现了一些有意思的东西。
对EGFR-TKI耐药NSCLC适应症的特殊
SKB264本身在OptiTROP-Lung04临床体现了极佳的OS获益，我的初期结论是：其载荷有免疫原性细胞死亡（ICD）诱导剂的作用，更利于DC细胞的激活和免疫记忆的形成，从而持续激活和产生记忆，实现长期的OS获益。
但是后续研究与学习的过程中发现了一些有意思的情况：
① 理论上ICD作用是更有利于TMB高且PD-L1耐药的人群，因此吉利德和阿斯利康在戈沙妥珠和Dato-DXd的研究初期是选择PD-1耐药NSCLC患者。
② SKB264的EGFR-TKI耐药NSCLC适应症确实是其ICD作用起效所以有了IO作用，虽然不是所有ADC都有，但是Dato-DXd其实也有，Dato-DXd的体外研究证实可诱导经典ICD标志钙网蛋白外翻、HMGB1释放、ATP分泌。
③ Dato-DXd和戈沙妥珠在PD-1和化疗耐药NSCLC人群中算是失败。
结论：即使是同靶点药物且同样具有ICD作用，但在本应该优势的人群里出现不及预期，即使是吉利德和阿斯利康的布局也是如此。
EGFR-TKI耐药NSCLC适应症非常有效的原因
对待康宁杰瑞，早期有偏见是合理的，但是现阶段还是需要用发展的眼光看待公司，最近看康宁杰瑞的研发日真的收获很多，张力教授明确证明了NSCLC中，SKB264虽然是TROP2靶点，但是其疗效和TROP2靶点无关，反而和EGFR有关，这是因为EGFR促进TROP2靶点ADC内吞效果。
阿斯利康也通过免疫组化验证了同样的结论。
可以理解为：
① SKB264在EGFR-TKI耐药NSCLC能起到极好结果是因为其ICD的免疫路径。
② SKB264的ICD的免疫路径，在NSCLC中要起效必须依赖EGFR存在增加内吞， 高内吞才可使得ICD发挥作用，否则很可能ICD作用约等于无效，而本身TROP2表达因为在肺癌本就广泛所以表达强度的基本影响不大。
③ 所以对于SKB264在NSCLC的布局中，主要是靠EGFR分类，阳性才会做后线，而阴性则是围手术期和1L。
分析原因：
TROP2靶点ADC增加内吞效率需要关注其关键激酶磷酸化位如TROP2的Thr249位点，PKC磷酸化该位点是内吞的必要条件；TROP2的Ser303位点，CK2磷酸化调控其循环还是降解，EGFR增强的正是TROP2的Thr249磷酸化效率。
或者需要关注脂筏相关蛋白，如Caveolin-1在特定肿瘤微环境中（如低氧）可替代网格蛋白介导TROP2内吞；Flotillin-2与TROP2共定位，其表达水平与ADC敏感性正相关。
对SKB264与MSD的思考
① 不同的ADC有自己的偏向性，或许在TNBC中SKB264极佳且不受标志物限制，但是NSCLC中还是需要考虑EGFR标志物。
② EGFR阳性的NSCLC占了一半，其实对于SKB264来说也是个极大市场，但是其ICD作用也出现了限制，所以MSD选择SKB264而不看好所有的PD-1双抗还是逻辑不够自洽，需要进一步研究SKB264验证。
对我自己的反思
① 看到NSCLC中SKB264不考虑TROP2的时候应该多想一步，否则要不是看了康宁杰瑞研发日，那还得好久才能意识到这个关键点。
② 康宁杰瑞的ADC技术确实值得多研究，要用发展的眼光看公司。
③未来再看看映恩的ADC进一步完善自己的ADC能力。