从网络游戏起家的科学突破 | 瀚海之因

这几天（此文发于2024年10月6日）很红的一个研究：

九篇Nature齐发 | 成体果蝇大脑连接组

为什么中外科研课题如此不同？

这个案例，研究过程比研究结果有趣得多。

记几笔。

1，这个研究从网络游戏起家：Sebastian Seung是神经科学和计算机双料科学家，十几年前在HHMI时搞了EyeWire，把神经连接图谱做成网络游戏，发布一年之内大约10万人通过玩游戏帮忙发现了神经元和连接组。FlyWire是EyeWire的升级版，2018年申请了300万美元做开发。

EyeWire的参与者是纯民科（aka “公民科学家”，美国近年热衷推广的研究形态之一），干啥的都有；FlyWire以神经科学研究组为主，但也有15名上一轮的资深玩家参与标注校对。

2，“网游制”的众包合作让项目弯道超车：研究分两部分，1)做大脑切片，2)拼接大脑切片。HHMI的Janelia Farm做了两套切片，第一套因为拼图难度太高，放弃了，改去做第二套；FlyWire把弃置的第一套数据改成网游，让146个实验室做众包标注，最后比Janelia的路径早发一两年。

Janelia Farm是HHMI下属偏向“有组织科研”的自有研究院，做科研仪器、平台等，一年预算数亿美元；是美国最财大气粗的独立研究机构。

3，项目总花费估算在亿美元级（大概率不到），除了开发FlyWire之外，可查的最大两笔资助是NSF的Neuronex2的1750万（2020年），IARPA给Allen Institute的1870万（2016年）；都算是大手笔资助，虽然不全是为这个项目。

IARPA是美国“DARPA制”科研机构的衍生品之一，项目经理有极大权限直接资助自己看好的项目，以敢赌、敢花大钱著称；IARPA主要领域是人工智能、量子计算、机器学习和合成生物学。

附：《经济学人》介绍；2024年10月2日

绘制出成年果蝇的大脑图谱

——人类大脑也有可能

果蝇很聪明。首先，它们会飞——这点从名字就能判断。它们还能调情、打架、对周围环境形成复杂而长期的记忆，甚至还能相互警告有寄生黄蜂等看不见的危险存在。

果蝇做这些事的基础，是他们可以对声音、气味、触觉和视觉进行复杂处理，果蝇的大脑由大约14万个神经元组成，比线虫的300多个神经元要多，但比人脑的860亿个神经元要少得多，也远小于小鼠的7000万个。果蝇这种可控但并不复杂的复杂程度，使它成为那些希望建立动物大脑“连接组”——所有神经元及其之间连接的三维地图——的人的有吸引力的目标。果蝇已经是地球上被研究得最多，和人类了解最清楚的动物之一，这更增强了果蝇的吸引力。

多年来，弗吉尼亚州的HHMI Janelia研究园区的FlyEM项目似乎在组装成蝇连接组的竞赛中胜出。2020 年，FlyEM的科学家在资深蝇类生物学家Gerry Rubin的领导下，发表了成年果蝇“半脑”的连接组，这是位于器官中部的一组27,000个神经元。随后，在2023年，科学家又完成了果蝇幼虫——即从卵中孵化出来的小蛴螬——的3016个神经元的连接组。但是，在创建完整大脑连接组方面，普林斯顿大学的名为FlyWire的研究小组则成功抢先于Janelia。具有讽刺意味的是，Flywire使用的正是Janelia收集、但在2018年因难以分析而放弃的数据；Janelia认为，以当时的人工智能软件水平，无法处理这样的数据。

然而，FlyWire的创建者Mala Murthy和Sebastian Seung却有不同的AI 软件。他们于2018年在BRAIN计划（美国政府在神经科学领域的项目，尝试实现人类基因组计划在遗传学领域的成就）的支持下启动了该项目，对Janelia废弃的数据进行分析。研究成果发表在本周的《自然》杂志上，该模型详细描绘了一只雌蝇的大脑，其中有139255个神经元，并定位了它们之间约5450万个突触连接。

创建连接组意味着把研究对象拆开，然后再组装。拆分时使用电子显微镜将大脑记录为一系列切片。组装时，使用人工智能软件追踪神经元在切片上的投影，在此过程中识别并记录连接。

Janelia的科学家开发了两种方法来实现这些目标。FlyEM团队使用镓原子束从大脑样本中炸掉纳米级的组织，然后用扫描电子显微镜（向表面发射电子束并检测随后发出的任何辐射）记录每个新暴露表面的图像。他们自己制作的雄性果蝇连接体将在一年内完成。

Janelia的第二种方法是用钻石刀从样品上切下一层，然后用透射电子显微镜记录下来（透射电子显微镜的光束会穿过目标，而不是扫描其表面）。这就是FlyWire使用的数据。Murthy博士和Seung博士在来自全球146个实验室的622名研究人员（以及15名热心于成为“公民科学家”的视频游戏玩家，他们帮助校对和注释结果）的协助下，利用Janelia图书馆中以这种方法制作的2100万张图像，希望能靠他们写的软件，将这些图像拼接成一个连接组。他们做到了。

除了计算果蝇大脑中神经元和突触的数量外，FlyWire的研究人员还计算了神经元的种类（8577 种），并计算了连接细胞的信息传递轴突的总长度（149.2 米）。更重要的是，他们不仅阐明了神经元与其近邻的联系，还阐明了这些神经元与更远处的神经元之间的联系。因此，可以对神经回路进行整体研究。该项目的科学家已经将果蝇最重要的视叶中已知细胞类型的数量增加了一倍多，并展示了新细胞类型是如何在处理运动、物体和颜色等不同视觉元素的回路中相互连接的。

这类项目在科学上是有趣的。但是，为了证明花在这些项目上的钱是值得的，像FlyEM和FlyWire这样的项目还应该服务于两个实际目标。其一是改进连接组构建技术，使其能够用于越来越大的目标——最终或许包括智人的大脑。另一个目的是发现非人类大脑在多大程度上可以作为人类大脑的模型（特别是可以通过伦理委员会批准的方式进行实验的模型）。

在这里，进化生物学开始介入。果蝇和人类在距今6.7亿年前的一次分裂中位于相反面，这次分裂将两侧对称的动物分为两类：原恒类和去恒类。这种分离几乎可以肯定早于大脑的进化，这意味着昆虫（属于原恒温动物）和脊椎动物（属于去恒温动物）的大脑有着不同的起源。因此，直接从一方结论中推演另一方是危险的。

这种情况不会持续太久。目前有几个小组正在研究小鼠的连接组，其中的一些部分已经汇总在一起。Rubin博士（他与 Janelia 的其他几位科学家共同撰写了九篇《自然》论文）认为，如果有人愿意出资10亿美元，那么完整的小鼠连接组可以在十年内完成。类比人类基因组计划，随着规模的扩大，该技术的成本也在逐步降低，这也将使成本降低到可以大规模生产小型连接组（如果蝇的连接组）的程度。

原恒动物-去恒动物的划分，加上最近的进化变化，也为建立一门新的比较连接动物学提供了可能。在某些情况下，很明显，自然选择的多次选择已经为同一个问题带来了不止一种解决方案。例如，果蝇大脑和脊椎动物大脑神经元的总体组织结构完全不同。但在其他情况下，两种大脑似乎以相同的方式工作，这表明这可能是最佳的工作方式。

这些大自然的实验（连接组将提供这些回路图）甚至可以帮助人类计算机科学家。毕竟，大脑是相当成功的信息处理器，因此，在硅片中复制它们可能是个好主意。由于人工智能模型使连接组学成为可能，如果连接组学能够反过来帮助开发出更好的人工智能模型，那将是一件充满诗意的事情。

（从网络游戏起家的科学突破），风云之声获授权转载。

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■ 译者简介

田江雪

原腾讯可持续社会价值副总裁，新基石科学基金会创始成员，瀚海之因科学慈善智库创始人

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