聊一聊LOXO-783对OKUR-219的启示

之前被封号，关于OKUR的帖子已经没了，不过很多小伙伴都看过，所以对于这个企业基本信息和之前一些数据的分析，就不再重复，这个帖子是给一些熟悉的小伙伴看的，交流学习下，可能有一定医学门槛，只是做commercial估算企业价值的小伙伴直接看结论就可以了。

鉴于最近$OnKure(OKUR)$ 下周要出数据，回顾了下同机制品种LOXO-783在SABCS的y一期数据，虽然是个“失败”的品种，但有一些积极发现，思考推演了下，和大家分享下。

礼来的 LOXO-783：与OKUR-129一样也是H1047R突变特异性抑制剂。在一期临床中，其单药治疗响应率仅3%（联合内分泌为6%），且因高发的腹泻问题，无法达到有效剂量，导致项目终止，自此礼来转向泛突变选择性抑制剂，能抑制多种PI3Kα突变（如H1047R和E545K），但sparing 野生型,其机制与Relay的品种类似，非针对单一突变。

来看下LOXO-783一些对比数据，以下是SABCS现场的一些图片

一、RLY-2608确实证实了"泛突变选择性"的临床价值

左上角的瀑布图显示，无论是激酶结构域突变还是螺旋结构域突变，患者的ctDNA都出现了深度下降。这说明pan-mutant策略在临床上确实实现了对多种突变类型的广泛抑制→只要选择性足够高，确实可以在临床上转化为有意义的肿瘤remission，且不受具体突变亚型的限制。

客观缓解率（ORR）亮眼：排除了共突变的患者后（N=31），确认的ORR达到了38.7%。这个数据远高于LOXO-783单药的3%。

持久性：中位PFS尚未达到，6个月PFS率为78.8%，很多患者仍在接受治疗，显示出疗效具有一定的持久性，25年的mPFS11个月也证实了这点。

二、LOXO-783的致命弱点

虽然LOXO-783在腹高血糖（2.5%）等传统PI3K抑制剂毒性上表现极低，但较高的中性粒细胞减少症（13%） 和贫血（24%），最致命多是腹泻率高达84%（任何级别），这么高腹泻率，导致不得不减量或停药，导致有效剂量（600mg BID）难以维持。

而RLY-2608的"达到了某种意义的均衡"：RLY-2608虽然也出现了高血糖（42.4%任何级别）、腹泻（30.5%）、恶心（41.5%）等事件，但大部分是低级事件，虽然患者会经历一些副作用，但这些副作用是可控的，不需要频繁中断有效治疗。

※LOXO-783虽然避免了传统的PI3K毒性，却产生了新的血液学毒性，高腹泻率导致其治疗窗口过窄。RLY-2608的管理成本更低，患者能更稳定地留在治疗中。

三、LOXO-783在毒性上留下的一些“临床遗产”

对比几款药物对血糖的影响（横坐标是治疗时间，纵坐标是空腹血糖）。

Alpelisib：血糖在治疗初期急剧飙升，达到Grade 3级别（>250-500 mg/dL），这也是为什么这个药的label标明需要严格降糖管理。

RLY-2608：血糖略有升高，但大部分时间维持在Grade 1级别（115-160 mg/dL） ，这表明其对野生型PI3Kα的 sparing 效果显著，虽然仍有轻微影响，但临床管理难度大大降低，简单干预即可。

STX-478（礼来收购 Scorpion Therapeutics的 PI3Ka抑制剂）：看起来对血糖的影响比RLY-2608更轻微，各剂量组的血糖曲线都维持在较低水平。

LOXO-783：由于其对H1047R的特异性，对野生型影响小，血糖曲线非常平稳，几乎没有波动。这是它理论上最大的优势，也是给同机制品种所留下某种意义的“临床遗产”

四、Loxo-783的临床上的失败留下了路径上的可能性

LOXO-783的失败是必然的："疗效"和"耐受性"之间走入了死胡同，因为安全性牺牲治疗剂量，导致疗效极低m而增大剂量带来的副作用患者只能drop.

LOXO-783的失败，以及Relay和Scorpion的成功，暗示过于狭窄的突变特异性可能并非最佳路径,但真的是这样么？LOXO-783真的那么“失败”么？我不这么认为。

上图可以看出Loxo靶点 engagement 明确：在接受治疗的患者中，H1047R突变等位基因频率（VAF）出现了显著下降。这直接证明了LOXO-783在患者体内确实抑制了目标突变，作用机制是成立的。

疗效与剂量相关：600mg BID是效果最好的剂量。图C显示，600mg BID组的ctDNA降幅最大，且与临床获益相关。这表明，如果能给到足够剂量，这个机制确实能驱动肿瘤缩小→但这个剂量下，的确不可避免地开始抑制正常的PI3Kα（野生型），副作用（尤其是腹泻）的发生率和严重程度太高，导致患者无法继续疗程。

生物学相关性：图B和C显示，VAF下降幅度越大，客观缓解（PR）和临床获益（CB）的比例越高。这建立了靶点ctDNA下降与临床疗效之间的正相关关系。因为毒性，临床实践中可能需要减量或停药。但一旦减量（比如降到600mg QD或其他更低剂量），从图C的数据看，其对ctDNA的抑制效果就会大打折扣，疗效也随之降低。这使得它既无法作为强效单药，也无法安全地与乳腺癌标准疗法中其他有毒性的药物（CDK4/6抑制剂）进行联合用药。

※虽然在临床开发层面作为药物已经失败了，但在机制上证明了"靶点有效"，

五、OKUR-219的潜力与可能性

可以看出，在高达900mg BID的剂量下，观察到的所有治疗相关不良事件均为1级。OKUR-219已经展现出了极宽的治疗窗口。患者无需减量或停药，这为后续达到完全抑制突变所需的剂量提供了充足的安全空间也为联合用药留下空间。

剂量依赖性疗效： 在H1047R突变模型中，OKUR-219表现出清晰的剂量依赖性肿瘤抑制。100mg/kg剂量的效果远优于Alpelisib（50mg/kg）

安全性指标： 胰岛素水平变化是PI3K抑制剂导致高血糖的早期指标。图中显示，OKUR-219（200mg/kg BID）治疗21天后，胰岛素水平与对照组几乎无异，而Alpelisib则导致胰岛素水平飙升。

再参考LOXO-783的PIKASSO-01研究

分组依据：根据患者在治疗第15天（C1D15）的H1047R VAF下降幅度，将患者分为两组：

深度下降组：VAF下降 >50%

浅度下降组：VAF下降 ≤50%

生存分析结果：

深度下降组：中位PFS 11个月，中位OS 30个月

浅度下降组：中位PFS 5个月，中位OS 18个月

而OKUR 300mg就达到"LOXO-783 600mg BID"级别的抑制，结合PK数据：300mg BID的Cmax仅1.47 µg/mL，AUC仅7.55——在低暴露量下就实现了彻底清除，说明OKUR-219对H1047R突变的选择性和亲和力极强。如果300mg就能达到深度抑制，那么600mg、900mg的暴露量就是巨大的安全冗余，这也是为什么900mg BID下仍然只有1级AE。

综合来看OKUR-219的早期数据非常亮眼，证明了在保持对H1047R高度特异性的同时，有可能实现对野生型PI3K的极大sparring，从而获得极佳的安全性，并且似乎找到了LOXO-783未能找到的平衡点—在保持高靶点特异性的同时，实现了足够宽的治疗窗口，使其极有可能规避LOXO-783的失败。

临当然目前展示的是PK和1期部分安全性及临床前数据。这个月将会看到它在患者中的实际ORR数据（在联合用药背景下）。如果它能在H1047R突变人群中，以极佳的安全性实现与RLY-2608相当的ORR（~40%），那么它将成为这个细分领域的Best-in-class，并在联合用药（特别是前线三联疗法）中占据独特优势。

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以上为个人兴趣分享，不构成投资建议。