王者排位赛，混在青铜间（六）——ST2的星尘大海

今日，阿斯利康宣布，靶向IL-33的Tozorakimab在两项重复的COPD三期临床试验取得阳性结果，意义重大，影响深远。对ST2/IL-33通路来说，Tozorakimab的成功一扫赛诺菲和罗氏失败带来的阴霾，天亮了！迈威生物、正大天晴、康方生物，come on时刻到了。

ST2/IL-33通路特点及致病机制

IL-33作为“警报素”家族成员，在肺部的上皮细胞和内皮细胞中表达。当肺组织损伤或感染时，IL-33迅速释放，在结合ST2L后，开展信号传导，激活下游通路。

ST2是IL-33的受体，属于IL-1受体家族，分为ST2L和sST2。ST2L通过与IL-33结合，激活MyD88依赖的炎症信号通路，促进2型炎症反应。sST2作为IL-33的诱饵受体，抑制其信号转导，主要在内皮细胞、心肌细胞和成纤维细胞中表达，与炎症和免疫反应的调控密切相关。

当COPD患者发生急性加重，其外周血和痰液中IL-33和sST2水平显著升高，IL-33通过激活ST2受体，促进Th2型炎症反应和气道高反应性，导致病情迅速恶化，这是COPD导致患者住院和死亡的主要原因之一。在哮喘中，患者的气道上皮细胞中IL-33通过激活Th2细胞和ILC2，促进2型炎症反应和气道高反应性。

ST2/IL-33信号传导通路图

Tozorakimab是一款可抑制IL-33功能的单克隆抗体，可通过ST2和RAGE/EGFR两种不同通路抑制IL-33信号转导，从而通过减少炎症和上皮功能障碍。取得阳性结果的两项三期临床共纳入2306例患者，这些患者在入组前 12 个月内有 ≥2 次中度COPD急性加重或 ≥1 次重度 COPD 急性加重史。患者筛选方面，无论其血嗜酸性粒细胞计数、吸烟状况或肺功能严重程度如何，均被随机分配至相应组。患者在吸入治疗的基础上，接受为期 52 周的Tozorakimab单抗 300mg 每四周一次或安慰剂治疗。

主要终点、次要终点与 II 期有所改变。主要终点是既往吸烟的慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中重度COPD急性加重的年发生率。一项关键的次要终点是既往吸烟者和当前吸烟者总体人群中重度COPD急性加重的年发生率（9MW1911入组患者标准、终点设计、给药频率、给药剂量基本一致）。具体数据暂未公布，下面结合Tozorakimab II 期数据可推测一二。

Tozorakimab II 期（N=136）：

12周，较安慰剂，主要终点：吸入支气管扩张剂前FEV1改善ITT人群：+24mL， p=0.216急性加重≥2: +69mL(N =59);EOS≥150/μ L :+82mL(N =62)

次要终点：28周， ITT人群：AER 改善 -21%， p =0.186；其他亚组：急性加重≥2: -39%( N =59)；吸烟人群：戒烟者和当前吸烟者中均观察到AER改善。

9MW1911 IIa期（N=80）

递增剂量组N=32 100mg、300mg、600mg、900mg ，随着剂量增加建立量效关系；推荐剂量组N=30 ITT人群：AER 改善 -30%（重度急性加重-40%）。

在自勉黄金赛道，Tozorakimab III期成功意义在于：

1、极大的消除IL-33靶点成药性的质疑；

2、验证了IL-33靶点对2型和非2型炎症的广谱覆盖潜力。

3、验证了IL-33靶点对戒烟者和当前吸烟者全覆盖能力。

4、验证了IL-33靶点药物对重度炎症不可替代的修复能力（区别于PDE3气道扩张工具药定位）。

IL-33靶点的成功，为进一步揭示ST2/IL33信号通路在COPD病理机制中的作用提供了临床佐证，尤其是在嗜酸性粒细胞计数较低的患者中，极大提高了靶向ST2/IL-33治疗独特的临床研究价值，为COPD的分层治疗提供了明确方向。

关于Tozorakimab III期成功对国产管线的影响，包括阿斯利康数据与罗氏数据、迈威生物数据相互印证，COPD头部研发管线数据横向比对，ST2靶点管线价值几何等挖掘，请移到王者排位赛，混在青铜间（五）——COPD大混战指教。$迈威生物-U(SH688062)$